پروژسترون و سقط مكرر Progesterone and Recurrent Pregnancy Loss

پروژسترون در سقط مكرر

س. انصارى‌پور* MD

متخصص زنان و زايمان ـ فلوشيپ نازائى

چكيده

سقط مكرر، 2-5/0% زنان باردار را درگير مى‌كند و پس از انجام بررسى‌هاى استاندارد در حدود 50% موارد، علت خاصى براى آن مشخص نمى‌شود. پروژسترون يك هورمون اساسى در حفظ باردارى بوده و از ده‌ها سال پيش در حفظ مراحل اوليه باردارى استفاده شده است. بسيارى از مطالعات نشان مى‌دهند كه پروژسترون علاوه بر درمان افراد با نقص فاز لوتئال، در زنان مبتلا به سقط مكرر بدون توضيح، نيز سودمند است. پروژسترون نقش مهمى در بيان و تعديل و مهار فاكتورهاى رشد متعدد، سيتوكين‌ها، مولكول‌هاى چسبندگى سلول و پروتئين‌هاى دسيدوا دارد. بعضى مطالعات بهبودى قابل ملاحظه پيامد باردارى پس از تجويز پروژسترون در زنان با سقط مكرر را نشان داده‌اند، اما از آنجائى كه بسيارى از اين مطالعات داراى قدرت آمارى كافى نيستند، مطالعات بعدى در زمينه تأثير پروژسترون در زنان مبتلا به سقط مكرر لازم است.

نقص فاز لوتئال و تكامل نامناسب آندومتر

تكامل اندوكرين طبيعى آندومتر

پروژسترون، هورمون ضرورى براى پيدايش و بقاء باردارى است. اين هورمون آندومتر را براى لانه‌گزينى بلاستوسيست آماده مى‌كند و تكامل آندومتر را كنترل مى‌نمايد. افزايش قبل از تخمك‌گذارى استراديول (E2)، تكثير و تمايز سلول‌هاى اپى‌تليال رحمى را پيش مى‌برد، كه متعاقب آن پروژسترون، تكثير و تمايز سلول‌هاى استرومايى را سبب مى‌شود. پروژسترون بر روى آندومتر، از طريق گيرنده‌هاى خاص تأثير مى‌گذارد كه بيان آنها توسط استروژن كنترل مى‌شود. توسط تنظيم كاهشى رسپتورهاى استروژن، پروژسترون موجب كاهش هر دو رسپتورهاى استروژنى و پروژسترونى مى‌شود. در طى فاز لوتئال سيكل قاعدگى، جسم زرد تنها منبع پروژسترون است اگر باردارى اتفاق افتد جسم زرد تا زمان تشكيل تروفوبلاست به توليد پروژسترون ادامه مى‌دهد.

ترشح دوره‌اى استروژن‌ها و پروژسترون، منجر به تغييرات مرفولوژيكى و فيزيولوژيكى آندومتر مى‌شود و پنجره لانه‌گزينى (10-5 روز پس از ترشح ماكزيمم LH) را به وجود مى‌آورد و اين تغييرات در صورت توليد پروژسترون كمتر از نرمال، اتفاق نمى‌افتد.

سقط مكرر ممكن است با تأخير تكامل آندومتر در مرحله لانه‌گزينى همراه باشد، اما همه زنانى كه سقط مى‌كنند، نقص آندومتر را نشان نمى‌دهند و فقط درصدى از آنها سطوح كمتر از طبيعى پروژسترون دارند. (Li, et al, 2000)

كمبود پروژسترون و سقط مكرر

چندين مطالعه، سطوح پائين‌تر از نرمال پروژسترون سرمى را در بيماران مبتلا به سقط مكرر با تأخير آندومتر را در مقايسه با افراد با آندومتر طبيعى نشان داده‌اند 1989, Dayo, 2000 .Li, et al, ، درحالى كه مطالعات ديگر، تفاوتى آشكار را بين دو گروه نشان نداده‌اند 1986 Balasch .

اگر سطوح سرمى پروژسترون نرمال باشد، آندومتر هنوز هم به علت رسپتور غير طبيعى، مى‌تواند كمبود پروژسترون داشته باشد. Li و همكارانش 2002 نشان دادند كه در آندومتر 25% زنان مبتلا به سقط مكرر بيان رسپتورهاى پروژسترون، متفاوت از گروه كنترل طبيعى است.

موتاسيون‌هاى ژن رسپتور پروژسترون، مى‌تواند منجر به اختلال روند توليد مثل و متعاقبآ سقط زودرس شود. Schweikert و همكارانش 2004 يك پلى‌مورفيسم ژن رسپتور پروژسترون را در بيماران مبتلا به سقط مكرر بالاتر از گروه كنترل نشان دادند. اين مطالعات نشان مى‌دهند كه در سقط مكرر سه ماهه اول، سطح سرمى پروژسترون ممكن است كاهش نسبى يا مطلق داشته باشد. در حالت اول تجويز پروژسترون احتمالا كمك‌كننده نخواهد بود. درحالى كه در حالت كمبود مطلق، تجويز پروژسترون بايستى مفيد واقع شود.

كمبود پروژسترون و اختلال تنظيم ايمنى

ارتباط اپيدميولوژى جنين و مادر

50% آنتى‌ژن‌هاى جنينى، از ژن‌هاى پدرى مشتق شده‌اند. وجود آنتى‌بادى‌هاى ضد جنينى، جفتى و پدرى در خون زنان با باردارى موفق، به وضوح نشان مى‌دهد كه تشخيص آنتى‌ژن‌هاى جنينى توسط مادر، بر پيامد باردارى تأثير سوء ندارد (1992 Billington). در عوض منجر به تغييراتى مى‌شود كه به جنين اجازه رشد و تكامل مى‌دهد.

تأثيرات تعديل‌كننده ايمنى پروژسترون، به‌خوبى مشخص شده‌اند. غلظت بالاى پروژسترون، بقاى پيوند پوستى زنوژنيك و آلوگرافت و همچنين سلول‌هاى تومورى زنوژنيك را در رحم هامستر، افزايش داده است (1972 Moriyama).

حيواناتى كه تخمدان آنها خارج شده بود و با پروژسترون و استروژن درمان شده بودند، پس از تزريق E.coli، دچار آبسه رحمى شدند. در طى فاز لوتئال سيكل تخمدانى، پاسخ ايمنى به سمت Th2تغيير مى‌نمايد 2000 Faas,et al, . در يك مطالعه آينده‌نگر توسط Kruse 2003 و همكارانش، گزارش كردند كه نسبت پائين‌تر2 Th/Th1 در بيماران مبتلا به سقط مكرر با پروژسترون بالا، در مقايسه با سطح پروژسترون پايين، تأثير پروژسترون را بر تنظيم سيتوكين‌ها نشان مى‌دهد. درمان با ديدروژسترون در زنان با زايمان زودرس، منجر به مهار توليد سيتوكين‌هاى التهابى و افزايش سيتوكين‌هاى ضد التهابى مى‌شود 2007 Raghupathy,.

تأثير پروژسترون بر سيستم ايمنى زن باردار، لااقل تاحدى با واسطه رسپتور صورت مى‌گيرد. پس از تشخيص آنتى‌ژن‌هاى جنينى سلول‌هاى لنفوسيت T و و فعال شده مادرى رسپتورهاى پروژسترون را بروز مى‌دهند و با اتصال پروژسترون واسطه‌اى به نام فاكتور بلوك‌كننده سنتز شده توسط پروژسترون (progesteron-induced blocking factor (PIBF) توليد مى‌شود.

از طريق يك فرم رسپتور IL4، اين مولكول يك پاسخ ايمنى غالب Th2 و در نتيجه سنتز IL3 و IL4 و IL10 را سبب مى‌شود.

تأثير پروژسترون بر سنتز سيتوكين مادرى

تعدادى از مطالعات نشان مى‌دهند كه توليد پاسخ ايمنى Th2، منجر به حاملگى نرمال، درحالى‌كه پاسخ Th1 منجر به سقط مى‌شود 1993 Wegmann .

به نظر مى‌رسد كه زنان با سقط مكرر، پروفايل سيتوكينى Th1 داشته باشند درحالى‌كه توسط Bates 2002 و همكارانش افزايش IL4 و IL10 و كاهش IFN-و TNF-در سقط مكرر نشان داده شده است. در يك مطالعه آينده نگر Raghupathy 2005 نشان داد كه پروژسترون منجر به توليد PIBF و درنتيجه كاهش Th1 و افزايش Th2 مى‌شود.

فرضيه Th1/Th2 از بررسى سيتوكين‌هاى مشتق از لنفوسيت‌هاى خون محيطى حاصل شده است. مطالعات بر روى توليد سيتوكين جفتى نشان مى‌دهند كه در همان زمان ـ حداقل در موش ـ سيتوكين‌هاى Th1، لزومآ براى باردارى مضر نيستند و بعضى از آنها مثلا LIF و IL-11 و همچنين IFN-، حتى براى لانه‌گزينى بلاستوسيست موش ضرورى هستند 1992 Stewart, .

عملا تمام سيتوكين‌ها در آندومتر انسان و در دسيدوا ظاهر مى‌شوند 1996 Vince & Johnson, . شواهد بسيار نشان مى‌دهند كه تأثيرات استروئيد كه هم تكامل فوليكول و هم پذيرش رحمى را كنترل مى‌كنند، توسط فاكتورهاى رشد و سيتوكين‌هاى موضعى، اعمال مى‌شوند، پروژسترون موجود در ريزمحيط لنفوسيت‌هاى T دسيدوا، لااقل تا حدى در تعديل پروفايل سيتوكينى دخالت دارند. پروژسترون در غلظت‌هايى قابل مقايسه با ميزان آن در سطح مادرى ـ جنينى، توليد سيتوكين‌هاى Th2، IL4 و IL5 را تحريك مى‌نمايد. پروژسترون ولى نه 17 بتا استراديول و يا hCG و نه آنالوگ‌هاى پروژسترون، منجر به تكامل سلول‌هاى T مختص آنتى‌ژن به سلول‌هاى Th0 و توليد IL4 و IL5 و همچنين INF-مى‌شود 1995 Picinni, et .

دو مطالعه بر بيان سيتوكين آندومتر در زنان با سقط مكرر، نتايج به ظاهر متناقضى را نشان داده‌اند كه به علت طراحى و روش‌هاى متفاوت مطالعه بوده است. Lim با همكارانش 2000 دريافت كه زنان با سقط مكرر، سطح بالاترى از سيتوكين‌هاى Th1 را در آندومتر نشان مى‌دهند. Schimada و همكارانش 2004. نشان دادند كه زنان مبتلا به سقط مكرر سطح TNF-كمترى را توليد مى‌كنند. درحالى كه مطالعه دوم فقط بر روى گروهى از سلول‌هاى T متمركز شده بودند در مطالعه اول، تمام سلول‌هاى T آندومتر بررسى شده بود.

تأثير پروژسترون بر سلول‌هاى NK مادرى

پروژسترون از طريق PIBF به‌طور غيرمستقيم بر فعاليت سلول‌هاى NK اثر مهارى دارد.

سلول‌هاى NK، اثرات مهم و متفاوتى در طى باردارى اعمال مى‌كنند. در طى فاز ترشحى سيكل قاعدكى CD56 bright و CD16 و CD3 negative در آندومتر ظاهر مى‌شوند و تا زمان قاعدگى باقى مى‌مانند و اگر باردارى اتفاق افتد، افزايش يافته و لنفوسيت‌هاى غالب اوايل باردارى مى‌شوند 1998 King, . آنها فاكتورهاى عروق‌ساز متعدد ترشح مى‌كنند و نقش آنها كنترل تشكيل جفت است. NKهاى دسيدوا، تهاجم جفتى را از طريق توليد سيتوكين‌هاى تنظيم‌كننده ايمنى و فاكتورهاى عروق‌ساز كنترل مى‌كنند , . NKهاى دسيدوا، رسپتورهاى پروژسترونى را بروز نمى‌دهند، اما پروژسترون هم بر تعداد و هم فعاليت اين سلول‌ها به صورت غير مستقيم تأثير مى‌گذارد. افزايش سريع تعداد سلول‌هاى NK در مراحل اوليه باردارى در دسيدوا، به علت تكثير سلول‌هاى مقيم و يا برداشت لنفوسيت‌هاى CD56_bright از جريان خون محيطى است..

پروژسترون توسط سلول‌هاى آندومتر CL 10&11×C را توليد مى‌كند و مهاجرت NK به دسيدوا، توسط اين كموكين‌هاى وابسته به هورمون استروئيد پشتيبانى مى‌شود.

Hoxa-10 يك home box transcription factor در سلول‌هاى استرومايى دسيدوا به ميزان بالا بروز مى‌كند. پروژسترون و به ميزان كمتر استروژن، در بيان اين فاكتور دخالت دارند. در موش‌هاى فاقد Hoxa-10، به شدت تشكيل دسيدوا مختل مى‌شود كه به‌طور عمده ناشى از فقدان پاسخ سلول‌هاى استرومايى به پروژسترون است ) 1999(Lim, et al, . كمبود Hoxa-10 با تمايز NKهاى بدون تأثير بر مهاجرت آنها به دسيدوا، تداخل مى‌كند. علاوه بر اين Hoxa-10 تكثير سلول‌هاى استرومايى رحمى را به تحريك پروژسترون، افزايش مى‌دهد.پروژسترون (توأم با استروژن و LH) در اقامت سلول‌هاى NK رحمى نقش دارند. سلول‌هاى NK، رسپتورهاى كموكين بيان مى‌كنند كه در پاسخ به كموكين‌هاى ديگر مهاجرت مى‌كنند. تروفوبلاست و جفت، كموكين‌هايى توليد مى‌كنند كه در برداشت NK از خون به دسيدوا، دخالت دارند.

مكانيسم‌هاى سيتوتوكسيك بالقوه توسط NKها، مى‌توانند منجر به آسيب تروفوبلاست و تخريب جفت شوند. على‌رغم محتواى بالاى Perforin سلول‌هاى NK دسيدوا، فعاليت خودبه‌خودى سيتوتوكسيك پائينى را نشان مى‌دهند ) 2006(Crncic, et al, .

تروفوبلاست جنينى كه سطح بين اجزاء مادرى و جنينى را تشكيل مى‌دهند، مى‌توانند محل بروز آنتى‌ژن جنينى و همچنين هدف مكانيسم‌هاى مؤثر مادرى ـ ضد جنينى باشند. سن‌سى‌شيوتروفوبلاست و سيتوتروفوبلاست پرزى عارى از آنتى‌ژن‌هاى HLA هستند. درحالى‌كه سيتوتروفوبلاست خارج پرزى HLA-C را بروز مى‌دهند و همچنين مولكول‌هاى غير پلى‌مورفيك مانند HLA-G و HLA-E.

HLA-G آنتى‌ژن‌ها را بروز مى‌دهد و در بيان HLA-E نقش تنظيمى دارد. اتصال HLA G,E به وسيله رسپتورهاى مهارى NK دسيدوا، يك سيگنال مهارى ايجاد مى‌كند و لذا ممكن است موجب مقاومت تروفوبلاست به ليز سلولى توسط NK شوند.

مكانيسم ديگر كه توسط آن، سلول‌هاى بيان‌كننده HLA-G ممكن است خودشان را از تهاجم سيستم ايمنى حفظ كنند، ايجاد سلول‌هاى تنظيمى regulatory است Le Maoult, et al, 2007 علاوه بر اين، HLAG1 محلول، اعمال تنظيم‌كننده ايمنى متفاوت از طريق سلول‌هاى ايمنى مختلف شامل سلول‌هاى T و دندريتيك و همچنين اثرات ضد آنژيوژنز، ايفاء مى‌كند.

در سال 2006، Yie و همكارانش نشان دادند كه پروژسترون بيان ژن HLA-G را از طريق يك رسپتور پروژسترونى جديد، افزايش مى‌دهد. در نتيجه افزايش HLA-G، افزايش سلول‌هاى تنظيم‌كننده، تعديل فعاليت سلول‌هاى دندريتيك، T، NK و در نهايت ايجاد ريزمحيط مطلوب در دسيدوا، اتفاق مى‌افتد. بنابراين يكى از محل‌هاى فعاليت پروژسترون در پيشبرد باردارى طبيعى، تنظيم بيان ژن HLA-G است. سقط مكرر با افزايش سطح NKهاى آندومتر همراه است ) 1999(Quenby, و لنفوسيت‌هاى دسيدواى باردارى‌هاى سقط شده، Perforin كمترى نسبت به باردارى‌هاى طبيعى دارند كه نشان‌دهنده افزايش آزاد شدن گرانول‌هاى لنفوسيت‌ها در گروه سقط مكرر است. علاوه بر اين، ميزان غالب سلول‌هاى نوع NK3 توليدكننده TGF-B در دسيدواى نرمال، در دسيدواى افراد مبتلا به سقط مكرر كاهش يافته است. مطالعات ديگر نشان مى‌دهند كه سلول‌هاى CD56-bright NK در آندومتر افراد مبتلا به سقط مكرر نسبت به گروه كنترل كاهش يافته است ) 1996(Lachapelle, و بيمارانى كه جنين‌هاى با كروموزوم طبيعى سقط مى‌كنند، درصد سلول‌هاى CD56+ NK دسيدوايى آنها كمتر از گروهى است كه جنين با كروموزوم غير طبيعى سقط مى‌كنند.

بايد به خاطر داشته باشيم كه تغييرات مشاهده شده در جفت سقط شده ممكن است به دليل نكروز و التهاب متعاقب مرگ جنين باشد. بنابراين اين تغييرات ممكن است معلول باشند تا اينكه علت سقط باشند. پس اين يافته‌ها بايستى با دقت تفسير شوند.

درصد نسبى دو گروه NK متمايز و قوى دسيدوا، ممكن است تعيين‌كننده سرنوشت جنين باشند و از سوى ديگر از دست دادن كنترل به علت كمبود پروژسترون و متعاقب آن بيان ناقص HLA-G ممكن است منجر به تكثير و فعاليت سلول‌هاى NK دسيدوايى شود.

در موش باردار، خنثى نمودن PIBF درون‌زا به‌وسيله آنتى‌بادى ضد PIBF، منجر به كاهش جنين‌هاى زنده مى‌شود و با افزايش فعاليت NK طحالى كاهش IL10 و افزايش IFN-همراه است، 90% سقط‌ها با درمان حيوانات باردار با آنتى‌بادى‌هاى ضد NK، اصلاح شد.

اين داده‌ها نشان مى‌دهند كه در موش، PIBF در باردارى موفق نقش دارد و نقش اصلى محافظتى آن در كنترل فعاليت سلول‌هاى NK است.

سقط مكرر، همچنين ممكن است به علت واكنش ايمنى به پروژسترون باشد. يك مطالعه جالب نشان داد كه از 29 زن مبتلا به سقط مكرر، به ترتيب 23 و 20 نفر، واكنش پوستى آلرژيك به استروژن و پروژسترون نشان دادند، درحالى كه در گروه نرمال هيچ واكنشى مشاهده نشد ) 2007(Istekson, et al, . مكانيسم احتمالى ممكن است آن باشد كه ايمنى ضد پروژسترون در اين بيماران، فعاليت‌هاى طبيعى پروژسترون را مختل مى‌كند

درمان با پروژسترون در سقط مكرر ـ كارآزمايى‌هاى بالينى

درحالى‌كه در مواردى كه علت سقط مكرر شناخته شده است، درمان موجه پذيرفته شده وجود دارد. هنوز براى درمان سقط مكرر بدون توضيح، درمان شناخته شده وجود ندارد.

پروژسترون مى‌تواند مؤثر باشد، اگر ادامه باردارى با كاهش سطح پروژسترون تهديد گردد، يا سيستم ايمنى در تطابق با جنين با شكست مواجه شود.

براى بيش از پنج دهه، پروژسترون به صورت خوراكى، عضلانى يا واژينال در جهت جلوگيرى از سقط سه ماهه اول تا اواسط باردارى، تجويز شده است.

مطالعات اوليه، بهبود پيامد باردارى را در زنان درمان شده نشان داده‌اند 1988, Daya, et al, 1983 وTho, et al, . دو متاآناليز از مطالعات تصادفى، Goldestein و همكارانش 1988 و Daya 1989 نتايج متناقضى را نشان داده‌اند. متاآناليز Goldestein، هيچ سودمندى را نشان نداد، درحالى‌كه Daya نشان داد كه تجويز پروژسترون، به وضوح باعث بهبود پيامد باردارى در افراد مبتلا به سقط مكرر مى‌گردد. آناليز Goldestin، اطلاعات 15 مطالعه هتروژن شامل سقط‌هاى قبلى، مرده‌زائى يا باردارى زودرس فعلى را تركيب نمود. تنها باردارى زوردس در مقابل باردارى ترم از نظر آمارى آشكار بود.

در مطالعه Daya سه مطالعه كنترل شده در زنان با سقط مكرر، اثر كوچك ولى نه آشكار از نظر آمارى را در افزايش ميزان باردارى بالاى 20 هفته در گروه درمان شده، نشان داد. هيچ‌كدام از اين مطالعات، قدرت آمارى كافى در نشان دادن يك اثر كلينيكى آشكار را نداشته‌اند. اما جمع‌بندى نتايج اين مطالعات، با استفاده از اصول متاآناليز، اجازه محاسبه يك اثر كلى درمان را فراهم نموده است. نسبت شانس (odds ratio) به دست آمده براى رسيدن باردارى حداقل 20 هفته، 09/3 بود Confidence interval (CI)95% 42/7-28/1).

يك متاآناليز 2003 Oates-Whitehead, شامل 14 مطالعه (1988 زن)، هيچ اثر آشكار آمارى را نشان نداد. (34/1-83/0 CI 95% ، 05/ 1(OR .

از طرف ديگر، در يك متاآناليز سه مطالعه:

; Le Vine سال 1964; Goldzieher سال 1953(Swyer and Daley, ) سال 1964 شامل 91 زن كه مبتلا به سقط مكرر بودند، درمان با پروژسترون يك كاهش واضح آمارى در سقط در مقايسه با پلاسبو يا عدم درمان نشان داد )91/0-17/ 0 CI 95% ، 39/0 (OR.

در همه متاآناليزهاى ذكر شده، زنان بالاى 40 سال وارد شده‌اند و طراحى مطالعات با استانداردهاى مدرن فعلى مطابقت ندارند.

در مطالعه Golzieher و Levina، تصادفى، كنترل شده با پلاسبو و دوسوكور بودند ولى متدلوژى آنها مشخص نبود. مطالعه Swyer كنترل شده با پلاسبو نبود. روش تصادفى‌سازى مشخص نبود و كور بودن مطالعه نيز مشخص نبود. فقط در مطالعه Golzieher، 3 يا بيشتر سقط وارد مطالعه شده بودند. در دو مطالعه ديگر افراد با 2 سقط و بيشتر انتخاب شده بودند، هيچ تفاوت آمارى آشكار در روش استفاده از پروژسترون (خوراكى، عضلانى يا واژينال) در مقايسه با پلاسبو يا عدم درمان يافت نشده است و هيچ عارضه جانبى از پروژسترون گزارش نشده است.

در يك مطالعه اخير (در متاآناليز وارد نشده است) توسط 2005El Zibdeh و۱۸۰ زن با سابقه سقط مكرر بدون توضيح، براساس سن مراجعه به كلينيك مراقبت باردارى، تحت درمان با ديدروژسترون خوراكى dydrogesterone، hCG عضلانى يا عدم درمان قرار گرفتند. سقط به وضوح در گروه ديدروژسترون كمتر از گروه كنترل بود /تفاوت آمارى واضح بين گروه hCG و كنترل وجود نداشت ـ هيچ‌گونه تفاوتى از نظر عوارض باردارى يا ناهنجارى‌هاى مادرزادى بين گروه‌ها وجود نداشت. در هر حال اين مطالعه نه با پلاسبو مقايسه شده بود و نه كور بود.

استفاده وسيع تركيبات پروژسترون در طى سه ماهه اول و دوم جهت پيشگيرى از سقط، با عوارض جانبى در مادران همراه نبوده است. اما اخيرآ Carmichael و همكارانش 2005 گزارش كرده‌اند كه دريافت پروژسترون در اوايل باردارى با افزايش ريسك هيپواسپادياس در جنين پسر همراه است . شركت‌كنندگان يك كارگاه بين‌المللى در درمان مبتنى بر شواهد سقط مكرر توجه به مشكلات متدولوژى در تحقيقات انجام گرفته در اين زمينه را متذكر شده‌اند 2005(Christiansen , . يكى از مهم‌ترين اشكالات، انتخاب بيماران است. ارزش تحقيق گاهى با تشخيص غير صحيح به علت يادآورى ناقص تايخچه باردارى، يا طبقه‌بندى باردارى‌هاى شيميايى به عنوان سقط مكرر زير سوال مى‌رود. تأخير پريود يا باردارى شيميايى از آنجايى كه ممكن است دلايل متفاوت داشته باشند جزو تعريف سقط نيستند. اشكالاتى كه اين نويسندگان مطرح نموده‌اند به قرار زير است(2) :

تعداد بيماران اغلب بسيار اندك بود، و لذا اغلب يك تمايل را به سمت كاهش سقط نشان داده‌اند و نه اثر آشكار آمارى.

هيچ‌گونه استانداردسازى از نظر شروع و مدت درمان در بسيارى از مطالعات وجود نداشته است. درمان با پروژسترون معمولا تا تشخيص باردارى با تست ادرارى يا سونوگرافى آغاز نمى‌شود.با توجه به اثر تعديل‌كننده ايمنى پروژسترون، درمان بايد سريعآ در زمان لانه‌گزينى آغاز شود.

بيماران ممكن است به علت تشخيص غلط سقط مكرر، اشتباه انتخاب شوند. تعريف سقط كه دليل بر دفع جنين كمتر از 20 هفته است، گاهى به شكل صحيح اطلاق نمى‌گردد و در بعضى مطالعات، موارد مرده‌زائى يا مرگ جنين (neonatal death) به عنوان سقط محسوب مى‌شود.

سن زنان كه وارد مطالعه مى‌شوند گاهى بسيار متغير است. با توجه به اينكه سقط در سن بالا بخصوص بالاى 35 سال به دليل جنين‌هاى با كروموزوم غير طبيعى (تريزومى) بسيار افزايش مى‌يابد.

بايد شريك جنسى زن مبتلا به سقط مكرر نيز يك نفر باشد، چرا كه مشخص شده ممكن است يك زن با يك شريك جنسى، مبتلا به سقط مكرر باشد ولى با شريك جنسى ديگر، اين‌طور نباشد.

بيشتر مطالعات، زنانى فقط با دو سقط را وارد مطالعه نموده‌اند كه ممكن است به علت پديده شانسى در اثر اختلال كروموزومى خود جنين باشد تا يك علت مادرى سقط. علاوه بر اين وقتى سقط در حين درمان اتفاق افتاده، معمولا كروموزوم‌هاى جنين سقط شده بررسى نشده است. بنابراين مشخص نيست كه آيا سقط به علت شكست درمان است يا يك جنين غير طبيعى از نظر كروموزومى.

تفاوت قابل ملاحظه در مورد نوع پروژسترون استفاده شده وجود دارد. (مثلا 17 هيدروكسى پروژسترون كاپروآت يا مدروكسى پروژسترون).

بعضى مطالعات با پلاسبو مقايسه نشده‌اند. اگر شخص ميزان باردارى موفق را پس از سقط در گروهى از بيماران كه تحت هيچ درمان بجز مراقبت دلسوزانه (loving care) نبوده‌اند پيگيرى نمايد، ميزان موفقيت بين 85-50% خواهد بود.

در موارد سقط بدون توضيح (Idiopathic Recurrent Miscariage( IRM يا اختلالات كروموزومى، مشاوره صحيح، همدردى مناسب و حمايت درمانى (از آنجايى كه هر باردارى ديگر با استرس بالايى در زنان همراه است) از اهميت بالايى برخوردار است. در مطالعاتى كه بر روى موش و همچنين در انسان صورت گرفته است، استرس به تنهايى ممكن است موجب تغيير نسبت Th1/Th2 و بنابراين سقط بعدى شود(5و4). مطالعات متعدد نشان داده‌اند كه درمان حمايتى در مراحل اوليه باردارى با يك اثر آشكار بر پيامد باردارى همراه است. زوج‌هاى با نازائى بدون توضيح بايستى نسبت به برخوردارى از باردارى موفق بدون هيچ‌گونه درمان بجز درمان حمايتى مثل اسيد فوليك يا مكمل ويتامين، آگاه شوند(8و7و6). با توجه به اين حقيقت كه در زنان مبتلا به سقط بدون توضيح، بيش از 50% (و بيش از 70% در صورتى كه در اولين سقط آنوپلوئيدى گزارش شده باشد) جنين‌ها از نظر كروموزومى نيز طبيعى هستند(15و9). بنابراين مى‌توان ادعا نمود كه پروژسترون ممكن است موجب احتباس جنين‌هاى با كروموزوم غير طبيعى گردد. اما شواهدى وجود دارد كه نشان مى‌دهد كه مكانيسم سقط در موارد كروموزوم غير طبيعى با سقط به دليل مشكلات ايمونولوژى تفاوت دارد. در سقط به دليل نقايص كروموزومى، ارتباط بين عروق جنينى و مادرى كه براى لانه‌گزينى اساسى است، اتفاق نمى‌افتد و بنابراين لانه‌گزينى اتفاق نمى‌افتد. اما در سقط با واسطه اختلال ايمنى، ارتباط بين عروق جنينى و مادرى روى مى‌دهد ولى بعدآ، به علت واسكوليت ناشى از سيستم ايمنى، التهاب و تشكيل لخته روى مى‌دهد و لذا سقط اتفاق مى‌افتد. پروژسترون فقط با مكانيسم دوم تداخل مى‌كند. اگر اختلال كروموزومى وجود داشته باشد، باردارى تا مرحله‌اى كه سلول‌هاى ايمنى سازگار در تماس با جنين باشند پيش نمى‌رود و تعديل سيستم ايمنى توسط پروژسترون در چنين مواردى نقش ندارد.

جالب توجه آنكه، مطالعات اخير به وضوح نشان مى‌دهند كه تجويز پروژسترون از سقط ديررس و زايمان زودرس در زنان در معرض خطر، پيشگيرى مى‌كند. در بعضى از زنان، سقط ديررس ممكن است نشان‌دهنده حالتى باشد كه در سه ماهه اول شروع مى‌شود و بنابراين تجويز پروژسترون ممكن است سودمند باشد.

علاوه بر اين، بايستى به خاطر داشت كه استفاده از پروژسترون به‌طور وسيع در سيكل‌هاى IVF استفاده مى‌شود. اگرچه اين لزومآ شاهد كافى براى تأثير آن در سقط مكرر نيست.

جهت تعيين اثر پروژسترون در جلوگيرى از سقط مكرر، انجام يك مطالعه تصادفى كنترل شده لازم است، مى‌توان انتظار داشت كه در صورت تصادفى‌سازى، تعادل بين گروه‌هاى مطالعه از نظر سن و تعداد سقط‌ها اتفاق خواهد افتاد. اگر برحسب شانس، فاكتورها بين گروه‌ها يكسان نباشند يك آناليز رگرسيون لازم است. البته طبقه‌بندى براى فاكتورهايى مثل تعداد سقط، سن و همچنين اوليه يا ثانويه بودن سقط امكان‌پذير است. اما قدرت مطالعه، تعداد طبقه‌بندى را محدود مى‌كند. وقتى كه يك فاكتور پيش‌آگهى قوى مثل سقط اوليه در مقابل سقط ثانويه وجوددارد بايستى ليست تصادفى را براساس فاكتور طبقه‌بندى نمود تا از تعادل بين گروه‌ها مطمئن بود و آناليز تداخل بين درمان و فاكتور پيش‌آگهى امكان‌پذير شود. از اصول طراحى مطالعه تصادفى آن است كه تمام فرايندها بايستى بين گروه درمانى وكنترل يكسان باشند. مهم است بدانيم كه نمونه‌هاى انسانى معمولا هتروژن هستند حتى اگر تشخيص كلينيكى يكسان باشند. بنابراين مداخله بايد تا حدى قوى باشد كه بر اين ناهمگونى فائق آيد. به‌طور ايده‌آل مطالعات آتى براى تعيين اثر پروژسترون بر سقط مكرر بايستى تمام اين متغيرها را مدنظر قرار دهد. نهايت آنكه كور بودن مطالعه (دوسوكور) نيز يك عنصر ضرورى مطالعه تصادفى است. دو مطالعه تصادفى كنترل شده براى سقط مكرر درحال اتمام هستند(3).

20mg oral dydrogestarone versus placebo for recurrent misscarriage clinical trial number: NCT 00193674; Cyclogest vaginal pessaries versus placebo, PROMISE study ISRCTN 92644181)

اين مطالعات ممكن است شواهد واضح‌ترى جهت نقش پروژسترون در درمان سقط مكرر فراهم نمايند.

نكات عملى

تعريف استاندارد سقط مكرر بايستى به‌كار گرفته شود. از دست دادن 3 يا بيشتر باردارى داخل رحمى با يك شريك جنسى قبل از هفته 20 باردارى ]البته طبق رفرانس‌هاى اخير، (ازجمله ASRM) تعداد 2 يا بيشتر سقط مكرر در نظر گرفته شده است.

قبل از هرگونه درمان، يك بررسى تشخيصى جامع شامل هيستروسكوپى، بررسى كروموزومى زوج، ترومبوفيلى و اختلالات اندوكرين يا متابوليك بايستى انجام شود.

در حدود 50% موارد يك علت خاص براى سقط يافته مى‌شود كه درمان اختصاصى براى آن بايستى انجام شود.

يك باردارى موفق بستگى به تشخيص و تحمل به آنتى‌ژن‌هاى جنينى با منشاء پدرى توسط سيستم ايمنى مادر دارد.

پروژسترون نقش اساسى در تثبيت و بقاء باردارى با تنظيم پذيرش رحم باى بلاستوسيست ايفا مى‌نمايد.

به نظر مى‌رسد پروژسترون به عنوان يك ماده تعديل‌كننده سيستم ايمنى به واسطه يك پروتئين اختصاصى موضعى به نام (PIBF) از سه طريق اعمال اثر مى‌نما: 1 ـ شيفت سيتوكين غالب پيش‌التهابى Th1 به سيتوكين ضد التهابى Th2 2 ـ مهار فعاليت سلول‌هاى NK 3 ـ افزايش سنتز آنتى‌بادى‌هاى غير قرينه ضد سقط.

در موارد سقط بدون توضيح يا اختلال كروموزومى، مشاوره صحيح اطمينان‌بخش و حمايت روانى توصيه مى‌شوند و مراقبت دلسوزانه (tender loving care) مهم‌ترين رژيم درمانى است.

فولات و ديگر مكمل‌هاى ويتامينى در باردارى مفيد هستند و به عنوان درمان استاندارد بايستى توصيه شوند.

تا زمان ادامه مطالعات دوسوكور تصادفى، آينده‌نگر بزرگ، مكمل پروژسترون را مى‌توان در غالب clinical trial تجويز نمود. به نظر مى‌رسد كه مصرف آن در طى باردارى بى‌خطر است و هيچ‌گونه درمان ايمونولوژيكى ديگر در پيشگيرى سقط معرفى نشده است.

پروژسترون و سقط مكرر Progesterone and Recurrent Pregnancy Loss

مطالب مشابه :

آمپول پیشگیری از بارداری

انواع تركيبات پروژستيني

تشخیص آبستنی بر مبنای میزان غلظت پروژسترون مدفوع در تلیسه های گوشتی، شیری و گاوهای گوشتی

پروژسترون و سقط مكرر Progesterone and Recurrent Pregnancy Loss

آشنایی با ضوابط بیمه 13 قسمت دوم

مامان صحبا

تشخیص آبستنی در گاو