مصرف آنتي بيوتيك ها در طيور و ايجاد مقاومت (بخش دوم)

- عوامل اختصاصي مربوط به کينولون ها:

مقاومت در برابر کينولون هاي نسل سوم براي کينولون هاي نسلهاي قبل نيز قابل تعميم است , البته نه براي تمام آنها. در مطالعه اي مشابه مطالعه فوق الذکر , مشاهده شد که پس از بيست نوبت پاساژ بر روي محيط حاوي فلوموکوئين ،90 MIC مربوط به انروفنوکساسين به ميزان سيزده برابر و پس از بيست نوبت پاساژ بر روي محيط حاوي انروفلوکساسين , 90 MIC مربوط به فلوموکوئين به ميزان 77 برابر افزايش نشان دادند . بايد افزود که تشابه ساختاري فوق العاده ميان نسل سوم کينولون ها , وقوع مقاومت متقاطع ميان مشتقات مختلف را تسهيل نموده است. بنابراين براي کسب اطمينان از مديريت صحيح ابزارهاي درماني در دسترس , به کارگيري نسل سوم کينولون ها بايد تا حد امکان فقط و فقط براي درمان موارد فوق العاده حاد در نظر گرفته شود .

متابوليسم آنتي بيوتيک ها در بدن موجود زنده:

غلظت هاي قابل دستيابي پس از تجويز يک آنتي بيوتيک به متابوليسم يا فارماکوکينتيک آن بستگي دارد . در اين ميان بايد بين سه روند ذيل تفکيک قائل شد . جذب ، توزيع و نهايتاً دفع

- در ابتدا هر سه روند فوق الذکر به طور همزمان رخ مي دهند.

- سپس فقط پس از اتمام روند جذب , توزيع و دفع رخ مي دهند.

- سرانجام توزيع دارو پايان مي يابد و تمايل به سمت ايجاد تعادل ديده مي شود . از اين مرحله به بعد فقط روند دفع باقي مي ماند.

جذب و قابليت دسترسي حياتي

آنتي بيوتيک براي اعمال خاصيت خود بر اندامهاي هدف بايد به گردش خون راه يابد و سپس به محل اثر خود برود . پس از ورود به جريان خون , آنتي بيوتيک ها صرف نظر از روش تجويز اوليه به طور مشابهي عمل مي کنند .

الف- تجويز از طريق آب آشاميدني

از آنجا که يک ماده فقط زماني قابل جذب خواهد بود که به شکل محلول باشد , جذب داروها هنگامي تسهيل مي گردد که داروها از ابتدا به صورت مايع يا نمکهاي محلول آنها مورد استفاده قرار گيرند .

حرکت و پيشرفت آب مصرفي در دستگاه گوارش عمدتاً تحت تاثير نيروي جاذبه صورت مي گيرد . حرکات دودي سريع روده به سرعت آب را به روده ها مي برد , جايي که ترکيبات فعال موجود در آن جذب مي شود. تجويز آنتي بيوتيک از طريق آّب آشاميدني اين اطمينان خاطر را به همراه دارد که شرايط رخداد جذب گوارشي صرف نظر از ميزان و وضعيت پر بودن چينه دان انجام مي شود و بدين ترتيب جذب به طور يکنواخت صورت مي گيرد . حداکثر غلظت هاي پلاسمايي عمدتاً 2-5/1 ساعت پس از مصرف حاصل مي آيند.

ب- تجويز از طريق دان

موقعي که سنگدان خالي باشد (حيوان گرسنه) غذاي بلع شده به طور مستقيم وارد پيش معده مي گردد. در زمان پر بودن سنگدان , غذا داخل چينه دان نگهداري مي شود .

به عنوان يک قاعده کلي , ماده فعال براي مدتي در داخل چينه دان باقي مي ماند و تا زمان وارد شدن توده غذا به داخل روده ها آزاد نمي شود . با توجه به متغير بودن طول مدت استقرار دان در داخل چينه دان (30 دقيقه تا 6 ساعت) جذب داروها يکنواخت نخواهد بود و در مقايسه با روش تجويز از طريق آب آشاميدني , پيک پلاسمايي ديرتر حاصل مي گردد و نمودار مربوطه بيشتر به شکل منحني خواهد بود علاوه بر آن برخي اوقات قابليت دسترسي حياتي آنتي بيوتيک ها تحت تاثير عوامل مختلف کاهش مي يابد که برخي از آنها عبارتند از: غيرفعال سازي (پني سيلين جي و اريترومايسين) يا ترسيب (کلرتتراسيکلين) ناشي از pH اسيدي پيش معده . تاثير اين عوامل ياد آور اهميت شکل دارويي در ارتباط با رفتار عملي يک ترکيب فعال است .

ج- تجويز تزريقي

تجويز از راه تزريق داخل عضلاني يا زيرجلدي امکان به کارگيري آنتي بيوتيک هاي بسيار موثر مانند کليستين و آمينوگليکوزيدها را فراهم مي سازد که به آساني از راه دستگاه گوارش جذب نمي شوند.

به دلايل صددرصد درماني , تزريق بايد به صورت مطلوب به جاي عضله ران در عضله سينه انجام گيرد. علت آن است که رگهاي خوني موجود در قسمت خلفي بدن در خونرساني کليه دخيل اند . در نتيجه آنتي بيوتيک در ابتدا وارد کليه ها مي شود و بخشي از آن حذف مي گردد (تاثير عبور اوليه). علاوه بر آن , احتمال ايجاد ضايعه در اين ناحيه کمتر است با اين وجود انتخاب محل تزريق در طيور گوشتي جاي بحث و بررسي دارد. چرا که ضايعات باقيمانده پس از تزريق در گوشت سينه باقي مي مانند .

ماده فعال فقط زماني قابل جذب خواهد بود که در فاز آبي بافت همبند بين عضلاني يا زيرجلدي حل شود . اين امر مستلزم آن است که ماده فعال لااقل تا حدي در آب محلول باشد. آنتي بيوتيک پس از حل شدن در مايع برون ياخته اي , از راه انتشار فعال به فيلتراسيون جذب مي شود. اگر ماده فعال فقط تا حدي در آب محلول باشد (به عنوان نمونه براي سوسپانسيونهاي آبي يا محلولهاي روغني) اشکال ذخيره اي در محل تزريق تشکيل مي گردد و از آنجا دارو به آرامي در محل آزاد مي شود.

از آنجا که حجم داروي تزريقي درمقايسه با ابعاد بدن مرغ بالاست ممکن است در محل تزريق ضايعات نکروزي ناشي از مصرف تتراسيکلين ها و سولفاناميدها مشاهده شود. اين ضايعات سبب خنثي يا محدودسازي ماده فعال در محل مي گردد و از قابليت دسترسي حياتي آنها مي کاهد .

توزيع در خون و بافت ها

توزيع روندي است که از آن طريق آنتي بيوتيک در داخل بافت ها و اندام ها پخش مي شود. خون نيز يک بافت اختصاصي است که حاوي عناصر مختلف (گويچه هاي سرخ و سفيد و غيره) و پروتئينهاي پلاسمايي مي باشد. اتصال به پروتئينها نيز مکانيسمي است که آنتي بيوتيک ها را قادر مي سازد تا به پروتئينهاي پلاسمايي متصل شوند .

الف- انتقال داخل پلاسما

ماده فعال پس از حضور در جريان خون عمومي به دو شکل يافت مي شود: شکل آزاد و شکل متصل به پروتئينهاي پلاسما.

ميان اين دو شکل حالت تعادلي برقرار و نسبت ميان مقادير آنها در خون ثابت است.

شکل آزاد در واقع تنها شکل فعال دارو مي باشد. شکل متصل در واقع حالتي از دارو است که مي تواند در پلاسما انتقال يافته و ذخيره شود . اين شکل ترکيبي غيرفعال است و بتدريج با انتشار دارو به داخل بافت ها و هنگام دفع , مقدار مشخصي از آن آزاد مي شود .

بدين ترتيب دارويي که اتصال آن ضعيف است تاثير سريع ولي کوتاه مدت و داروهايي با اتصال قوي داراي تاثير آهسته تر ولي طولاني مدت مي باشد. براي مثال کليستين با آمينوگليکوزيدها که به طريقه تزريقي تجويز مي شوند ، به هيچ وجه با ماکروليدهاي مصرفي از راه خوراکي قابل مقايسه نيستند .

ب- توزيع بافتي

ميزان پائين اتصال به پروتئينهاي پلاسمايي , تمايل بالا براي پروتئينهاي بافتي و حلاليت مناسب در چربي موجب مي شود تا يک ترکيب ضد عفونت عموماً از توزيع بهتري برخوردار باشد.

برخي از آنتي بيوتيک ها مي توانند در پارانشيم به غلظتهاي بالايي دست يابند (بويژه ماکروليدها) چرا که داراي خاصيت تجمع درون ياخته اي هستند. ترشحات (ريوي و جنسي) نيز مي توانند به ميزاني حتي بالاتر از اتصال به پروتئينهاي پلاسما به آنتي بيوتيک ها اتصال يابند , ولي بالعکس ماهيت برخي از بافتها مانند مغز , مايع مفصلي و مايه زلاليه به شکلي است که اتصال آنتي بيوتيک ها به آنها بسيار با اشکال صورت مي گيرد .

در بافتهاي داراي پخش وتوزيع مناسب (کبد , کليه , قلب , ريه و مغز) غلظتهاي حاصله عموماً بالاست , بويژه براي ترکيبات ضد عفونتي که براي اين بافتها از تمايل لازم برخوردارند (ماکروليدها , تتراسيکلين ها). در موارد آماس حاد , شدت نفوذ و انتشار داروها افزايش مي يابد و در نتيجه غلظت آنتي بيوتيک در بافت ها عموماً بالاتر از غلظت مربوط به حيوانات سالم است , به شرط آنکه مانعي در سر راه انتشار دارو وجود نداشته باشد( فيبرين , چرک , نکروز).

در بافتهاي داراي سيستم خونرساني کم وسعت تر ( پوست , استخوان و چربي) غلظتهاي قابل دستيابي عموماً پائين هستند , مگر آنکه تمايل خاصي (براي مثال چربي براي مواد محلول در چربي) وجود داشته باشد.

به طور کلي در پرندگان بالاترين غلظت ها را مي توان در اندامهاي دفعي (کبد و کليه ها) جستجو نمود . ميزان انتقال آنتي بيوتيک ها به بافتها در پرندگان در مقايسه با پستانداران کمتر است .

ج- توزيع درون يا برون ياخته اي

آنتي بيوتيک هايي که به صورت عمده به بافتها اتصال مي يابند از حجم توزيعي و غلظت هاي پلاسمايي بالايي برخوردارند که معمولاً بسيار کمتر از غلظتهاي بافتي آنها است . همچنين به طور کلي حذف کليوي مستقيم آنها پائين و ميزان حياتي آنها بالاتر خواهد بود (در بافت کبدي).

آنتي بيوتيک هايي که ترجيحاً در خون با فضاهاي برون ياخته اي قرار مي گيرند ، از حجم توزيعي پائين و غلظتهاي پلاسمايي بالايي برخوردارند. به طور کلي آنها به سرعت از طريق کليه ها حذف مي شوند و ميزان تبديل حياتي آنها در کبد پائين است .

تبديل حياتي و دفع

تبديل حياتي در واقع تبديل يک ماده فعال به متابوليت از طريق يک واکنش (بيو) شيميايي است. دفع در حقيقت مجموع تلاش مکانيسم هاي پاکسازي موثر بر ماده فعال و متابوليت هاي آن است .

الف- تبديلات حياتي

تبديلات حياتي در واقع سلسله واکنش هاي آنزيمي هستند که به ايجاد متابوليت ها مي انجامند. اتصال گروه هاي قابل يونيزه به متابوليت ها خاصيت حلاليت آنها را در مقايسه با ترکيبات اوليه افزايش مي دهد. بدين ترتيب آنها در مقايسه با ترکيبات اوليه راحت تر دفع مي شوند .

محل اصل وقوع اين واکنشها کبد و در درجه دوم کليه ها و دستگاه گوارش است به همين علت است که تبديلات حياتي بدن براي آنتي بيوتيک هايي که به طور کارآمدي به پارانشيم کبدي نفوذ مي يابند (عمدتاً قلياهاي ضعيف) شديدتر انجام مي پذيرد و براي آنهايي که عمدتاً در فضاي خارجي ياخته استقرار مي يابند از شدت کمتري برخوردار است (عمدتاً اسيدهاي ضعيف). بالا بودن متابوليسم پايه و بزرگي ابعاد کبد که به طور نسبي در مقايسه با بدن پستانداران بزرگتر است ، توجيه کننده تبديلات حياتي سريع قابل مشاهده و نيمه عمرهاي کوتاه مدت تر داروها در طيور است. در نتيجه غلظت هاي پلاسمايي داروها در طيور با سرعت بيشتري کاهش مي يابد.

تبديلات حياتي تحت تاثير عوامل مختلف به ويژه سن قرار دارند بدين ترتيب که در حيوانات جوان تر پديده دفع سريعتر رخ مي دهد (در مقايسه با بالغين کبد نسبتاً بزرگتري دارند) اما اين امر در نوزادان مصداق ندارد چرا که سيستم آنزيمي شان نابالغ است. وضعيت فيزيولوژيک (کمبود , نارسايي کبدي) و استرس نيز موجب بروز اختلالاتي در تبديلات حياتي مي گردد .

ب- دفع

دفع اساساً از طريق کليه ها انجام مي گيرد و مکانيسمهاي فيلتراسيون گلومرولي , باز جذب و ترشح لوله اي در آن دخيل اند. از آنجا که اشکال متصل به پروتئين هاي پلاسمايي فيلتره نمي شوند , داروهايي که به شدت به پروتئين اتصال مي يابند از تاثير طولاني مدت تري برخوردارند .(اين امر در مورد داکسي سيکلين و تاثير به اصطلاح تاخيري و مداوم سولفاناميدها شامل سولفاديازين و سولفا دي متوکسين صادق است).

حذف به طور ثانويه از طريق صفرا رخ مي دهد و برخي از مولکول ها در اين چرخه ي روده اي-کبدي مشارکت دارند به طوري که پس از دفع از طريق سيستم صفراوي به شکل مشتقات کونژوگه ، پيش از جذب مجدد از طريق هيدروليز آنزيمي به داخل روده ها آزاد مي شوند (اين امر در مورد فلوموکوئين و آموکسي سيلين مصداق دارد).

توجه فرماييد که در صورت افزايش مقدار مصرف ، مکانيسم هاي مربوط به دفع اشباع مي شوند و بدين ترتيب غلظت هاي پلاسمايي افزايش مي يابند.

باقيمانده ها و دوره پرهيز :

هدف از مصرف آنتي بيوتيک ها حفظ و ارتقاي سلامتي حيوانات و در عين حال حفاظت از مصرف کنندگان در برابر باقيمانده هاي دارويي است که احتمالاً در مواد غذايي حاصل از حيوانات تحت درمان باقي مي مانند .

خطرات ناشي از باقيمانده ها

باقيمانده يک داروي دامپزشکي به هر نوع ماده فعال از لحاظ داروشناسي , محصول تجزيه يا متابوليتي اطلاق مي گردد که در بدن حيوانات توليد کننده محصولات غذايي باقي مي ماند.

الف- خطرات باقيمانده ها براي مصرف کنندگان

خطرات مستقيم و غيرمستقيمي به همراه دارند که عبارتند از :

خطرات مستقيم : شامل تاثيرات سني بر اندام (براي مثال آپلازي ناشي از کلرامفنيکل) ،آلرژيهاي غذايي (براي مثال ناشي از پني سيلين) ، ناقص الخلقه زايي , جهش زايي و سرطان زايي(مانند فورانها)

خطرات غير مستقيم : که با گزينش سويه هاي مقاوم باکتريايي مرتبط است و مي تواند سبب بروز بيماريهاي باکتريايي گردد که درمان آنها در انسان دشوار است. به طور نظري امکان بروز چهار حالت بالقوه ذيل وجود دارد :

1- گزينش مستقيم باکتري هاي مقاوم در انسان به علت وجود باقيمانده هاي آنتي بيوتيکي در مواد غذايي.

2- تغيير کلي در ميکروفلور گوارشي ناشي از وجود باقيمانده ها.

3- گزينش باکتري هاي مقاوم بيماريزا در دستگاه گوارش حيوانات که اين امر به آلودگي مواد غذايي براي مصرف کنندگان منجر مي گردد (براي مثال سالمونلاي مقاوم در برابر کينولون).

4- گزينش باکتري هاي مقاوم غير بيماريزا در بدن حيوان که به آلودگي محصولات غذايي و مصرف کنندگان اين باکتري ها و نهايتاً انتقال پلاسميدهاي مقاوم به باکتري هاي روده انسان منجر مي گردد .

با اينکه اين خطرات به صورت نظري وجود دارند , ولي در عمل مقدار باقيمانده ها در محصولات غذايي با منشاء دامي براي گزينش مستقيم باکتريهاي مقاوم در انسان (مورد اول) يا به طور کلي تغيير ميکروفلور دستگاه گوارش انسان (مورد دوم) ناکافي تلقي مي شوند. با اين وجود , آلودگي مصرف کنندگان با باکتريهاي بيماري زاي مقاوم با منشاء حيواني در بسياري از اپيدميهاي سالمونلايي (مورد سوم) مشاهده شده است که منشا آن گوشت چرخ کرده با پخت نامناسب تشخيص داده شده است به همين علت در طب انساني مقاومت در برابر نسل سوم کينولون ها بدقت تحت مراقبت و نظارت قرار دارد. به عنوان مورد چهارم به طور نظري امکان وقوع آن بسيار اندک است (براي مثال آنتروکوکسيهاي مقاوم در برابر آنتي بيوتيک هاي موثر بر گرم مثبتها).در ضمن احتمال انتقال پلاسميدهاي مقاوم به باکتريهاي روده اي در انسان وجود دارد.

ب- خطرات ايجاد اختلال در فروش محصولات

با توجه به وقوع بحران هاي مختلف در ارتباط با فراورده هاي غذايي با منشاء حيواني (BSE , ليستريوز , دي اکسين و غيره) اصل رعايت احتياط به شکل سيستماتيک به طور روزافزوني در زمينه بهداشت مواد غذايي مورد توجه قرار مي گيرد . به علت وجود باقيمانده ها ممکن است فروش محصولات غذايي هم در سطح منطقه و هم در سطح بين المللي با مشکل مواجه شود. خطر بروز مشکلاتي در زمينه صادرات گوشت مرغ بسيار بالاست , چرا که در حال حاضر رقابت شديدي ميان کشورهاي مختلف صادر کننده گوشت مرغ وجود دارد.

حداکثر مقادير باقيمانده دارويي (Maximum Residue Level) و دوره هاي پرهيز

حداکثر مقادير باقيمانده دارويي به حداکثر غلظت قابل قبول باقيمانده هاي دارويي در مواد غذايي به دست آمده از حيوانات درمان شده اطلاق مي شود. دوره پرهيز نيز به فاصله زماني ميان آخرين نوبت تجويز دارو در حيوان و زماني که غلظت باقيمانده ها در بافتها يا محصولات (شير , تخم مرغ) به کمتر (يا برابر) با حداکثر مقادير باقيمانده (MRL) مي رسد اطلاق مي شود .

در روند صدور مجوز براي فراورده هاي تجارتي , رويه زير در اتحاديه اروپايي رعايت مي گردد:

- در مدارک مربوط به بي خطر بودن دارو , مقدار قابل قبول دريافت روزانه باقيمانده ها (Accptable Daily Intake يا ADI ) براي انسان ذکر مي شود.

- در مدارک مربوط به باقيمانده هاي دارويي حداکثر مقادير باقيمانده ها مشخص مي گردد که مي تواند براي محاسبه طول دوره پرهيز به کار گرفته شود .

- سرانجام براي يک دارو , با مد نظر قرار دادن حداکثر مقادير باقيمانده ها و ويژگيهاي تخليه بافتي باقيمانده , طول دوره پرهيز مشخص مي گردد .

الف- مقادير قابل قبول دريافت روزانه

- ابتدا مقادير فاقد هر گونه اثر ( NED يا No-Effect Dose ) روي حيوانات آزمايشگاهي مشخص مي شود.

- تعميم نتايج از حيوانات به انسان با احتساب يک عامل بي خطر بودن (بين 100 تا 1000 ) ، فرض نمودن ميانگين وزني 60 کيلوگرم براي يک انسان و مصرف يک روز در ميان براي يک دوره نامحدود به شرح ذيل صورت مي گيرد :

NED (ميلي گرم/کيلوگرم/ روز) حيوان تقسيم بر عامل بي خطر بودن (100 تا 1000)= مقادير قابل قبول دريافت روزانه (ميلي گرم/کيلوگرم/روز) براي انسان

مقادير تام دريافت قابل قبول روزانه = * ADI60

ب- حداکثر مقادير باقيمانده ها

- بر اساس داده هاي مرتبط به کينتيک , توزيع و متابوليسم ماده فعال و باقيمانده هاي آنها براي هر ماده غذايي نشأت گرفته از حيوانات درمان شده تعيين مي گردد .

- مقدار قابل قبول دريافت روزانه بر اساس حداکثر مصرف روزانه مفروض ذيل براي انسان محاسبه مي شود.

- گوشت مرغ 500 گرم (عضله 300 ، كبد 100 ،کليه ها 50 ، چربي پوست 50)

- تخم مرغ 100 گرم

ج- تعيين دوره پرهيز

- حداکثر مقادير باقيمانده ها به منظور تعيين دوره پرهيز براي فراورده هاي تجارتي حاوي ماده ي فعال به کار گرفته مي شود. اين کار بر اساس منحنيهاي تخليه باقيمانده مربوط به بافتهاي حامل مختلف در گونه هاي هدف انجام مي پذيرد .

- دوره پرهيز بايد به روشني در دستورالعمل مصرف دارو ذکر شود .

ضمايم چهارگانه قوانين حداکثر مقادير باقيمانده ها

مطابق قوانين جاري در خصوص حداکثر مقادير باقيمانده ها , نام داروي مصرفي براي حيواناتي که محصولات آنها به مصرف انساني مي رسد بايد در يکي از ضمايم 1 يا 2 يا 3 ذيل قرار گيرند :

ضميمه 1 : حداکثر مقادير باقيمانده ها دقيقاً تعيين شده است .

مدارک مربوط به باقيمانده ها براي تعيين ميزان دقيق MRL مولکول کافي تشخيص داده شده است .

ضميمه 2 : تعيين حداکثر مقادير باقيمانده ها لازم نيست .

مدارک مربوط به باقيمانده ها , اثبات نموده است که مصرف دارو باقيمانده اي را که بتواند براي مصرف کننده خطر آفرين باشد به همراه ندارد. بيشتر مواد حاصل در اين ضميمه قرار مي گيرند ( اگر چه گروهي نيز در ضمايم 1 و 3 قرار مي گيرند)

ضميمه 3 : حداکثر مقادير باقيمانده هاي تعيين شده موقتي است .

در مدارک مربوط به باقيمانده ها , اختلافاتي مشاهده مي شود به اين معنا که نمي توان حداکثر مقادير باقيمانده ها را به طور دقيق تعيين نمود. در اين حالت به سازنده فرصتي اعطا مي شود تا اين اختلافات را از طريق انجام مطالعات بيشتر رفع نمايد .

ضميمه 4 : تعيين حداکثر مقادير باقيمانده ها امکان پذير نيست .

باقيمانده ها مي توانند خطرات غيرقابل قبولي را براي مصرف کنندگان به همراه داشته باشند (فورانها , کلرامفنيکل و غيره). نبود اطلاعات خود يک خطر محسوب مي شود. در کشورهاي عضو اتحاديه اروپايي , داروهاي موجود در اين ضميمه را نمي توان براي دامهاي اهلي که توليداتشان به مصرف انسان مي رسد تجويز نمود.

سميت آنتي بيوتيکها:

1- سميت مستقيم آنتي بيوتيک ها

در طيور , تاثيرات سمي مستقيم و قابل توجهي عمدتاً از نوع کبدي و کليوي , قابل مشاهده مي باشند .

الف- سميت كبدي :

اين شکل از سميت در مورد آنتي بيوتيک هايي مانند تتراسيکلين ها وماکروليدها قابل مشاهده است که تبديل حياتي در کبد و يا دفع صفراوي آنها بشدت صورت مي پذيرد. ناکارايي کبدي موجب افزايش سميت اين آنتي بيوتيک ها مي گردد. تجويز طولاني مدت کلرتتراسيکلين (به عنوان يک افزودني غذايي) مي تواند سبب بروز ضايعات کبدي و کليوي گردد .

ب- سميت کليوي :

- در مورد آمينوگليکوزيدها و کليستين (پس از تجويز تزريقي) : اين شكل از سميت سبب ايجاد تغيير كاركردي در نفرون ها با كاهش قابليت فيلتراسيون و افزايش آلبومينوري مي شود. با وجود مستندات كافي در پستانداران ناشي از سميت كليوي آمينوگليكوزيدها هنوز در طيور مورد مطالعه قرار نگرفته و عمدتاً در اردك ها ديده شده است .

- در مورد سولفاناميدها : در صورت تداوم درمان براي چند روز متوالي ، سولفاناميدها كه از حلاليت اندكي برخوردارند در كليه ها و ميزناي رسوب مي يابند. مصرف آب كاهش مي يابد و در مرغان تخمگذار نيز كاهش تخم گذاري و شكنندگي پوسته تخم مرغ ديده مي شود. بنابراين بايد ميزان مصرف آب تحت نظارت دقيق باشد و درمان هاي كوتاه مدت (سه روزه) با فواصل زماني يك تا دو دوره اعمال شوند .

ج- سميت عصبي- عضلاني :

به دنبال تزريق استرپتومايسين به مقدار يكصد ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم قابل مشاهده است (مقادير مصرفي متداول روزانه پنجاه ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم و در دو نوبت است) . به نظر مي رسد گونه هاي مختلف پرندگان از جمله اردك ، كبوتر و غيره نيز حساس باشند . اين علايم با مصرف كورار (Curar) بيان مي شوند (فلجي شل ، ديسترس تنفسي و كما) كه ممكن است به مرگ حيوان بينجامد. نشانه ها در عرض يك ساعت پس از تجويز دارو هويدا مي شوند و شدت آنها با مقادير مصرفي مرتبط است. به نظر مي رسد بيماريزايي اين نوع مسموميت ناشي از بلوك عصبي- عضلاني باشد كه به مهار آزادسازي استيل كولين نسبت داده مي شود .

در مصارف كوتاه مدت به صورت خوراكي موارد سميت بسيار محدود است كه علت آن را بايد در مقادير اندك جذب روده اي جستجو نمود .

تعريف سميت :

سميت در يك موجود تاثيرات نامطلوب ناشي از مصرف يك محصول و تركيبات حاصل از آن را شامل مي گردد . شدت اين تاثيرات به عوامل مختلفي مانند گونه حيواني و نحوه تجويز بستگي دارد . در اين ارتباط بايد بين موارد ذيل تفكيك قايل شد .

سميت حاد و سميت مزمن : سميت حاد از يك نوبت حادث و با مقادير LD50 lethal dose 50%) ( (مقادير كشنده براي 50%) مشخص مي شود. حاشيه امنيتي داروها نيز با شاخص درماني (Therapeutic Index) (50 LD تقسيم بر مقادير درماني) سنجيده مي شوند. سميت مزمن به دنبال تجويز به دفعات رخ مي دهد و با مقادير (Maximum No.Effect Dose) MNED (حداكثر مقادير بدون اثر) مشخص مي شود .

سميت مستقيم و سميت غير مستقيم : سميت مستقيم با ضايعات ناشي از مكانيسم عمل يا متابوليسم آنتي بيوتيك مرتبط است. سميت مستقيم قابل پيش بيني و اغلب شدت آن به غلظت وابسته است.سميت غيرمستقيم با تاثيرات جانبي ناشي از مصرف آنتي بيوتيك مرتبط است . سميت غير مستقيم به آساني قابل پيش بيني نيست و اغلب مستقل از مقادير داروي مصرفي است .

سميت نيتروفوران ها :

نيتروفوران ها كه امروزه مصرف آنها در اتحاديه اروپايي ممنوع اعلام شده است ، با توجه به ايجاد متابوليت هاي فعال ايجاد كننده ضايعات كروموزومي ، سميت خطرناكي را به همراه دارند . پس از تجويز مقادير درماني در مرغ ، اردك يا بوقلمون ، كاهش وابسته به غلظت در مصرف دان و وزن گيري مشاهده مي شود .

به كارگيري مقادير فوق درماني سبب بروز اختلالاتي در كاركردهاي توليد مثلي مي شود كه از آن جمله مي توان به موارد ذيل اشاره كرد :

آتروفي بيضه ها (اردكها و خروسهاي جوان) يا تاخير در بلوغ جنسي (بوقلمون) ، ايجاد جمعيت خروسهاي نابالغ و اختلال در اسپرماتوژنز (اسپرمهاي غيرطبيعي ، كاهش حركت اسپرمها) كه در طيور بالغ به دنبال مصرف ppm 100 در جيره به مدت بيش از ده روز قابل مشاهده است. در طيور تخمگذار كاهش وزن تخم مرغ بدون تاثير برمنحني تخم گذاري ديده مي شود ، البته تا وقتي كه مقدار مصرف كمتر از ppm 200 باشد.

سرانجام ، سميت حاد با ظهور كارديو ميوپاتي (عمدتاً در بوقلمون ها و به دنبال مصرف تصادفي مقادير بالا) تحريك پذيري فوق العاده ، يا پريشاني به همراه تلفات بدون ظهور علايم هشدار دهنده تظاهر مي يابد .

2-سميت غير مستقيم آنتي بيوتيك ها

در ميان خطرات غير مستقيم ناشي از مصرف آنتي بيوتيك ها ، متداولترين آنها با موارد تزريقي مرتبط است .

الف- عدم تحمل موضعي

اين عدم تحمل از ماهيت آزرده كننده ماده فعال و يا ماده حامل ناشي مي گردد . پس از تجويز خوراكي، اين عدم تحمل به صورت آزردگي مخاط معده و روده (در طيور نادر است) و پس از تجويز تزريقي بويژه از طريق داخل عضلاني به صورت واكنش آماسي به شدت متغير و خيز تظاهر مي يابد كه ممكن است به اسكلروز ، تشكيل آبسه يا نكروز منجر شود .

علاوه بر آن ، به دنبال مصرف آنتي بيوتيك ها از طريق آب آشاميدني كاهش در ميزان آب مصرفي مشاهده مي گردد. اين كاهش معمولاً اندك (حدود 5 تا 10%) و ارزيابي آن با مشكل همراه است ، چرا كه مصرف آب به طور طبيعي در طيور نابالغ و بيمار كاهش نشان مي دهد. به طيور كلي، بالغين از حساسيت بيشتري برخوردارند و ميزان حساسيت بوقلمون بيش از مرغ است .

ب- حوادث با منشاء ميكروب شناختي

 شوك اندوتوكسيك : فعاليت باكتري كشي يك آنتي بيوتيك مي تواند موجب تجزيه ناگهاني و گسترده باكتري ها و در نتيجه آزادسازي اندوتوكسين هاي موجود در ديواره باكتري ها گردد. اين اندوتوكسين ها سبب افزايش دماي بدن ، ضربان قلب ، تعداد تنفس و احتمالاً بروز حالت شوك مي گردند. از ميان تمام آنتي بيوتيك هاي با خاصيت باكتري كشي ، اين پديده از شدت بيشتري در بتالاكتام ها و سفالوسپورين ها (كه روي ديواره اثر مي كنند) در مقايسه با آمينوگليكوزيدها و كينولون ها برخوردار است.

 عدم تعادل فلور روده اي: در صورت مصرف خوراكي آنتي بيوتيك ها تاثير غير اختصاصي بر تمامي باكتري هاي حساس بيماريزا يا غير بيماريزا براي موجود در فلور روده اي خواهد داشت. عدم تعادل ايجاد شده در اين جمعيت مي تواند تكثير و رشد ميكروارگانيسم هاي مقاوم و ميكروارگانيسم هاي بيماريزا را سبب گردد (براي مثال كانديديازيس چينه دان پس از درمان با پني سيلين).

 كمبود ويتامنيها K و B : در طيور ويتامينهاي K و B توسط ميكروارگانيسم هاي دستگاه گوارش توليد مي شوند . ساخت ناكافي زماني رخ مي دهد كه درمان آنتي بيوتيكي براي مدت طولاني انجام مي گيرد (براي مثال زماني كه تتراسيكلين ها از طريق دان مصرف مي شوند).

ج- حوادث با منشاء آلرژيك (ازدياد حساسيت)

در ميان انواع مختلف ازدياد حساسيت تفاوت هايي وجود دارد كه عبارتند از ازدياد حساسيت نوع يك (شوك آنافيلاكتيك) ، نوع دوم (ليز ياخته) ، انواع سوم و چهارم (واكنشهاي آماسي مرتبط با دستگاه ايمني). شوك آنافيلاكتيك در عرض چند دقيقه تا چند ساعت پس از تجويز رخ مي دهد . ولي رخداد ساير واكنشها ممكن است چندين روز به درازا بكشد .

در طيور محتمل ترين رخداد شوك آنافيلاكتيك به دنبال تزريق آنتي بيوتيك است. به همين علت هنگام درمان طيور بالغ توصيه مي گردد كه ابتدا تزريق را فقط در مورد بيست قطعه طيور انجام دهيم و بيست دقيقه صبر كنيم . پس از كنترل اين گروه و كسب اطمينان از عدم بروز نشانه هاي اختصاصي ، كار را ادامه دهيم .

3- به كارگيري آنتي بوتيك ها همراه با تركيبات ضد كوكسيديوز و يونوفورهاي محرك رشد

در طيور مصرف عوامل ضد كوكسيديوز يونوفوري اغلب سبب بروز واكنشهاي نامطلوب مي گردد . زماني كه به طور همزمان به عنوان تركيبات ضد عفونت به كار مي روند ، در حقيقت شاخص درماني يونوفورها اغلب بسيار پايين است و در صورت تركيب با ساير داروها دفع آنها مهار مي شود كه اين امر به ايجاد غلظت هاي به طور غيرطبيعي بالا و خطرات مسموميت ناشي از يونوفورها منجر خواهد شد .

با توجه به طول مدت زمان تخليه بافتي كه در مورد برخي از افزودني ها مشاهده شده است تاثيرات نامطلوب نه تنها در موارد تجويز همزمان اتفاق مي افتد بلكه همچنين مي تواند به دنبال تجويزهاي متوالي رخ دهد.

در مورد تيامولين و موننسين كه تاثيرات درمانگاهي آنها بويژه در بوقلمون مشخص است، توصيه مي شود كه:

- پيش از تجويز تيامولين بايد حداقل پنج روز از آخرين نوبت تجويز موننسين گذشته باشد.

- پيش از توزيع دان حاوي موننسين بايد حداقل يك روز از آخرين نوبت تجويز تيامولين گذشته باشد .

به نظر مي رسد كه مصرف پيشگيرانه ويتامين E و سلنيوم ، وقوع اين تاثيرات نامطلوب را تا حدي تخفيف دهد .

محدوديتهاي خاص درماني آنتي بيوتيكي :

1- مسائل وابسته به سن :

درمان آنتي بيوتيكي در جوجه ها :درمان آنتي بيوتيكي در جوجه ها در ابتداي دوره پرورش بايد با احتياط فوق العاده اي صورت گيرد ، چرا كه اين دوره در سلامتي وبهره وري آتي جوجه ها بسيار تاثيرگذار است. از آنجا كه جوجه ها نيز ويژگي هاي پاتولوژيك و فيزيولوژيك خاص خود را دارند ، نبايد آنها را صرفا با تصور طيور كوچك درمان نمود .

الف- بيماري هاي عفوني غالب در جوجه ها

باكتريهاي بيماريزاي عامل بروز بيماري ها در جوجه ها عمدتاً ميكروارگانيسمهاي گرم منفي هستند .

التهاب بند ناف : در متداول ترين اختلال عفوني جوجه ها ، ميكروارگانيسم عامل اغلب كلي باكتر است، ولي عفونتهاي ناشي از سالمونلا يا استافيلوكوك نيز مشاهده مي شود. در موارد حاد التهاب عفوني بند ناف ، سرايت عفونت به اندامهاي داخلي متداول است .

سندرم اسهال : التهاب روده توسط سالمونلا ها با كلي باكتري ها ايجاد مي شود . اين اختلالات اغلب به دنبال وقوع استرس هاي مختلفي تشديد مي گردد كه جوجه در چند روز نخست زندگي در معرض آنها قرار مي گيرد. از برخي از اين استرس ها مي توان به محروميت ازآّب و دان و سرما اشاره كرد .

ب- نوع درمان آنتي بيوتيكي

هدف از درمان پيشگيرانه با آنتي بيوتيك در جوجه ها يكنواخت نمودن آنها از لحاظ وضعيت بهداشتي است تا بدين ترتيب با تاثيرات ناشي از استرس مقابله شود. اين روش كه به علت خطر گزينش سويه هاي مقاوم هنوز بحث پيرامون به كارگيري آن ادامه دارد زماني كه جوجه ها در وضعيت مناسبي از لحاظ سلامتي به سر مي برند و يا اگر شرايط زندگي جوجه ها تحت كنترل باشد ، ازارزش چنداني برخوردار نيست . در صورت امكان ، مولكول هاي انتخابي بايد متفاوت از آنهايي باشند كه براي درماني واقعي به كار مي روند براي مثال در اين موارد كليستين بر بتالاكتام ها و كينولون ها ارجحيت دارد .

در صورتي كه شرايط عمومي طيور مناسب باشد ، بهتر است به جاي تركيبات متوقف كننده رشد از تركيبات باكتري كش استفاده شود . در حقيقت :

- بيماري بيشتر حيوانات جوان را تحت تاثير قرار مي دهد كه به علت عدم بلوغ سيستم دفاع ايمني از حساسيت بيشتري در برابر بيماري برخوردارند .

- خطرات ناشي از ايجاد مخازن ميكروارگانيسمي در موارد عدم درمان كامل به طور مشخص از سود اقتصادي حاصل از پرورش طيور مي كاهد .

- سرعت بالاي گسترش بيماري نيازمند برخورد قوي و سريع از آغاز بيماري است (حساسيت كليه ها در حيوانات را مد نظر قرار دهيد) .

ج- اختلالات انفرادي مصرف آب توسط پرندگان را نيز مد نظر قرار دهيد

به عنوان يك اقدام احتياطي ، مقادير افزودن دارو به آب آشاميدني بايد در مقايسه با مقادير مربوط به طيور بالغ بيشتر باشد و تجويز داروها بايد به طور مداوم براي 24 ساعت در روز صورت گيرد . در حقيقت سه عامل به طور قابل توجهي در صحت مقدار داروي مصرفي مشكلاتي را ايجاد مي كنند :

اختلافات بسيار شديد در رفتار مصرف آب : كه مخلوط سازي جوجه ها از نژادهاي مختلف موجب تشديد اين امر خواهد شد علي رغم يكنواختي آشكار طيور از لحاظ ظاهري ، مصرف آب مي تواند در سه تا چهار روز نخست زندگي بسته به شرايط محيط زندگي جوجه ها (كيفيت اتمسفر ، وسايل مورد استفاده ، كيفيت آب) تا دو برابر متفاوت باشد و به طور طبيعي در اين دوره زماني ميزان مصرف روزانه آب بسيار سريع تغيير مي يابد .

اندازه گيري دقيق ميزان مصرف آب دشوار است : دستگاههاي اندازه گيري آب در جريان هاي با شدت پايين همواره به درستي كار نمي كنند ، مثلاً سي هزار قطعه مرغ براي 24 ساعت اول در هر ساعت سي ليتر آب مصرف مي كنند كه تقريباً كمترين مقدار لازم براي به كار انداختن يك دستگاه اندازه گيري آب است. فقط دستگاه هاي اندازه گيري شدت جريان بسيار اندك (كه حداقل آستانه مربوط به آن ده ليتر در هر ساعت در فشار دوبار است) براي اندازه گيري ميزان آب مصرفي در نخستين روزهاي زندگي قابل استفاده هستند .

دارو به درستي به آب افزوده شود : براي يك مرغداري سي هزار قطعه اي ، اندازه گيري چند گرم دارو براي جوجه ها در چند روز اول در مقايسه با چند صد گرم براي پرندگان ده روز به بالا كمي دشوار به نظر مي رسد .

د- ويژگيهاي فارماكوكينتيك اختصاصي جوجه ها را مد نظر قرار دهيد

وضعيت فارماكوكينتيك يك دارو در طيور گوشتي مشابه وضعيت آن در جوجه ها نيست. به كارگيري رهيافت آلومتريك (كه در آن برخي از پارامترها بر اساس حجم و اندازه متفاوتند) براي تركيبات مختلف ضد عفونت كه كارايي آنها براي انواع گونه ها اثبات شده است، نشان ميدهد كه نيمه عمر دفع با كم شدن وزن بدن كاهش مي يابد ، بدين ترتيب براي يك مقدار مشخص كه به صورت ميلي گرم در كيلوگرم بيان مي شود غلظت پلاسمايي مربوط به حالت تعادل در مورد مرغهاي با وزن پائين ، كمتر خواهد بود . با توجه به وجود تفاوت زياد ميان وزن جوجه ها (40 گرم) و مرغهاي استاندارد (500 گرم تا 2 كيلوگرم) در مطالعات فارماكوكينتيك مختلف ، منطقي است كه تفاوتهاي زيادي را انتظار داشته باشيم .

براي مثال مطالعه انجام شده روي فلوموكوئين در عمل تاييد نمود كه مقادير مورد نياز (بر حسب ميلي گرم در كيلوگرم) براي دستيابي به غلظت پلاسمايي مشابه در جوجه ها بايد دو تا سه برابر مرغان بالغ باشد. علاوه بر آن اين مطالعه جزئيات مربوط به غلظت هاي محتمل فلوموكوئين در زرده و روده كور را نشان داد كه مكانهاي ترجيحي براي تكثير ميكروارگانيسم ها مي باشند . بايد توجه نمود كه صرف نظر از سن گله ، تفاوتهاي انفرادي بسيار زيادي از لحاظ غلظت در روده كور وجوددارد .

عدم جذب زرده يك ويژگي آناتوميك - فيزيولوژيك است كه در طيور بالغ تر مطرح نيست . اين امر خود وقوع نيمي از بيماريهاي رايج در جوجه ها را توجيه ميكند . در اين ارتباط ، دستيابي به اطلاعات مربوط به غلظت هاي آنتي بيوتيكي در كيسه زرده بسيار مهم و حياتي است .

2- وابستگي به نوع توليدي :

الف- درمان آنتي بيوتيكي براي طيور گوشتي

- اطمينان حاصل نماييد كه دوره پرهيز پيش از كشتار به پايان مي رسد . در سالن هايي كه جنس ها جدا از هم نگهداري مي شوند و فقط از يك مخزن براي هر دو جنس استفاده مي شود (بويژه بوقلمون ها) بايد زمان را به نحوي تنظيم نمود كه دوره پرهيز با زمان كشتار ماده ها هماهنگ باشد حتي اگر مدت نگهداري نرها چندين هفته بعد باشد.

- در درمان جمعيت پرندگان با ارزش اقتصادي نه چندان بالا ، به كارگيري مولكولهاي گران قيمت و به كارگيري روش تزريقي مقرون به صرفه نيست .

ب- درمان آنتي بيوتيكي طيور تخمگذار

- محدوديت اساسي به كارگيري داروهاي تجارتي رعايت دوره پرهيز در تخم مرغ است . محدوديت هاي اقتصادي مشابه در موارد مربوط به طيور گوشتي هم حاكم است .

- در موارد خاصي (مثلا آلودگي با سالمونلا) نابود كردن كل گله مبتلا الزامي است .

ج- درمان آنتي بيوتيكي در مرغان مادر

- در انتخاب روش درمان براي مرغان مادر فقط نبايد تاثير دارو بر شرايط درمانگاهي حيوانات را ديد ، بلكه بايد تاثيرات حاصله روي جوجه ها را نيز مد نظر قار داد براي مثال كلي باكتريوز تخمدانها علي رغم فقدان تاثير در ايجاد تلفات در مرغها ، بايد براي حفظ كيفيت جوجه ها درمان شود .

- بالا بودن ارزش اقتصادي موارد تحت درمان به كارگيري روش تزريق را ممكن مي سازد .

د- خطرات ومحدوديت هاي درمان آنتي بيوتيكي در مرغان تخم گذار و مادر

- خطرات كاهش تخم مرغ :

تجويز آنتي بيوتيك از طريق آب آشاميدني مي تواند سبب كاهش اندك در ميزان تخم مرغ توليدي شود كه اغلب به دنبال مصرف ناكافي آب به وقوع مي پيوندد . در مرغان مادر ، تخم مرغها روي زمين گذاشته مي شوند و درصد تخم مرغ هايي كه به جوجه تبديل نمي شوند (به علت تغيير شكل ، تغيير رنگ ، گرانوله شده) افزايش مي يابند . اين پديده در موارد مصرف سولفاناميدها از راه دان در مقادير بالاتر از ppm 500 يا مصرف كينولون ها در بوقلمون هاي مادر براحتي قابل مشاهده است .

-فشار زياد روي كبد :

نارسايي كبدي اغلب پس از پيك تخمگذاري و به ويژه در نيمه دوم تخمگذاري رخ مي دهد. از آنجا كه آنتي بيوتيك ها عمدتاً در كبد متابوليزه مي شوند ، اين اندام بايد با استفاده از مكملهاي غذايي مناسب مورد حفاظت و حمايت قرار گيرد (پس از درمان آنتي بيوتيكي داروهاي ليپوتروبيك و صفراساز دريافت دارند).

- خطرات بروز مقاومت آنتي بيوتيكي در جوجه ها :

باكتريهاي دستگاه گوارش كه هنگام درمان مرغان مادر با آنتي بيوتيك تماس مي يابند ، براحتي در سطح پوسته تخم مرغ قابل مشاهده هستند ، بدين ترتيب سويه هاي مقاوم مي توانند در ميان جوجه ها انتشار يابند .

منابع

1-نورت،مك او؛ بل، دونالودي:راهنماي كامل پرورش طيور.ترجمه دكتر محسن فرخوي؛دكتر فريدون نيك روش؛مهندس تقي سيگارودي.انتشارات واحد آموزش و پژوهش سازمان اقتصادي كوثر.1378

2-ليسون،استون؛سامرس،جادي:تغذيه طيور.ترجمه محمد شيوازاد؛عليرضا صيداوي.انتشارات دانشگاه تهران.1385

3-دكتر فرهومند،پ:غذاهاي دام و طيور و روش هاي فرآوري و نگهداري آنها.انتشارات جهاد دانشگاهي اروميه.پائيز1381

4-افشار مازندران،ن؛رجب،ا:تجويز صحيح آنتي بيوتيك ها در درمان بيماري هاي طيور.انتشارات نوربخش.تهران1381

5-خانقاهي،ح؛مهدوي،ح:دستورالعمل هاي اتحاديه اروپا در زمينه باقي مانده دارو و سموم.انتشارات وزارت جهاد سازندگي.تهران1376

6-رسولي نژار،م؛شكري،م:بررسي موارد سالمونلاي مقاوم به آنتي بيوتيك رده اول.تهران1375

7-allen,pringle:hand book of veterinary drugs.1998

8-www.cdc.gov/ncidod/diseases

9-www.elib.hib.ir/persian/emerging-ebook/01

مصرف آنتي بيوتيك ها در طيور و ايجاد مقاومت (بخش دوم)

مطالب مشابه :

دانلود طرح توجیهی پرورش بوقلمون

پرورش بلدرچین

بلدرچین

نحوه آغاز يک پروژه گاوداری

اثر برخي‌ آنتي‌بيوتيك‌ها بر ميزان‌بازدهي‌ جوجه‌هاي‌ گــوشتي‌

ضوابط و دستورالعمل صدور پروانه داروخانه و مجوز توزيع دارو 1

نکاتی مهم پیرامون پرورش طیور

مصرف آنتي بيوتيك ها در طيور و ايجاد مقاومت (بخش دوم)