تاثیر انسولین و IGF ها در تولید مثل

تاثیر انسولین و IGF ها در تولید مثل

مقدمه

تولید مثل یکی از مهمترین پارامترهای تعیین کننده در پرورش گاو و گوسفند است و با توجه به پائین بودن وراثت پذیری این صفات توجه به مکانیسم های تولید مثلی امری مهم است که شناخت کامل از هورمون های تاثیر گذار مورد توجه قرار می گیرد. فرآیند های تولید مثلی، همانند دیگر فرآیندهای فیزیولوژیک،به وسیله فرسته های گوناگون همچون هورمون ها، فاکتورهای رشد، و سازه های محیطی مانند نور تنظیم می شوند. فعالیت دستگاه تولید مثل را گروهی هورمون تنظیم می کنند که اثر مستقیم بر بافت های تولید مثلی می گذارند که می توان آن ها را هورمون های اولیه تولید مثلی نامید.به هرحال، کنش بهینه دستگاه تولید مثل نیازمند همکاری هورمون های ثانویه تولید مثلی، فاکتورهای رشد و در برخی موارد دخالت سازه های محیطی(برای نمونه،نور) است بررسی های گسترده تر برای شناخت کار دستگاه تولیدمثلی، شمار هورمون های ثانویه و فاکتورهای رشد را روز به روز بیشتر می کند بنابراین به نظر می رسد ارزش این گروه بندی های هورمونی( اولیه و ثانویه)کاهش یافته است.در این میان برخی هورمون ها هستند که بیشتر اثر خود را برای یک عمل خاص انجام می دهد و بیشترین مقدار ترشح نیز دارا می باشد مثل هورمون انسولین که در سلولهای لانگرهانس تولید و ترشح می شود و بیشترین تاثیر خود را بر تنظیم گلوکز و شبه گلوکز خون دارد که شامل جلوگیری از تولید گلوکز و تبدیل گلوکز های اضافی به اشکال دیگر انرژی می باشد.

این هورمون بر تولید مثل هم به صورت مستقیم و هم به صورت غیر مستقیم تاثیر گذار است که در متن به شرح کامل آن خواهیم پرداخت.پژوهش های بسیار کمی در مورد تاثیر انسولین بر تولید مثل وجود دارد و همچنان نیاز به مطالعات بسیار زیادی دارد در ایران هیچ پژوهشی در این مورد انجام نشده است برای بوجود آمدن بستر تحقیقات بر روی این مکانیسم شناخت و به وجود آمدن بستر پژوهش بسیار باید مورد توجه قرار گیرد

انسولین

انسولین هورمونی است که از سلولهای بتای جزایر لانگرهانس غده لوزوالمعده ترشح می‌شود. ساختمان آن از دو زنجیره پلی‌پپتیدی A و B ساخته شده که بوسیله پیوندهای دی‌سولفور به یکدیگر متصل شده‌اند. نقش این هورمون در تنظیم قند خون (گلوکز) شناخته شده است. ژن انسولین در روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 11 قرار گرفته است.

ساخت انسولین در سلولهای B جزایر لانگرهانس صورت می‌گیرد. در این حالت انسولین به صورت پیش هورمون است و پس از تغییر و تحولاتی که در ساختار آن ایجاد می‌شود به انسولین تبدیل می‌شود. ترشح انسولین به جریان خون پیچیده بوده، بطوری که یون کلسیم در آن نقش داشته و در نتیجه بوسیله عمل اگزوسیتوز محتویات دانه‌های ترشحی به محیط خارج سلولی ترشح می‌شود. گلوکز محرک ترشح انسولین است. به این صورت که گیرنده‌های اختصاصی گلوکز بر روی سلولهای بتا ، تحریک ترشح انسولین را در زمانی که گلوکز خون زیاد می‌شود، انجام می‌دهند.

تاریخچه

برای اولین بار در سال 1921 بوجود انسولین در عصاره جدا شده از جزایر لانگرهانس پی برده شد و به سرعت اثرات آن در کاهش قند خون شناخته شد و پس از مدت کوتاهی انسولین گاو و خوک در درمان بیماری قند در انسان مورد استفاده قرار گرفت.

انسولین نخستین پروتئینی بود که: خواص هورمونی آن شناخته شد، به صورت کاملا خالص و متبلور تهیه شد، نوع و ردیف اسیدهای آمینه آن تعیین گردید و از راه مصنوعی تهیه شد. پروتئین پیش ساز آن شناخته شد و بالاخره اولین پروتئینی بود که به کمک روشهای تولید DNA نوترکیب (Recombinant DNA) برای مصارف تجاری تهیه شد.

Lechniak در سال 1999، نشان داد که هورمون رشد بر روی عملکرد گونادهای جنس نر موش تاثیرگذار است عمل هورمون رشد از طریق عامل رشد شبه انسولین(IGF) واسطه گری می شود.

Chase و همکاران (1998) نشان دادند که هورمون رشد و گیرنده آن و IGFI نقش اساسی در عملکرد طبیعی تولید مثل و رشد فولیکول دارند.

Koller و همکاران (1998) نشان دادند که هورمون رشد تنظیم کننده فعالیت تخمدان است.

ساختمان شیمیایی انسولین

انسولین پلی‌پپتیدی است که از دو زنجیره پپتیدی A و B تشکیل یافته است. تعداد اسیدهای آمینه در زنجیره‌ها که در زنجیره A برابر 21 و در زنجیره B برابر 30 می‌باشد، در انسولینهای جدا شده از اغلب گونه‌های حیوانی ثابت است. این دو زنجیره به کمک دو پل دی‌سولفور ، یکی بین اسیدهای آمینه شماره 7 از دو زنجیره و دیگری میان اسیدهای آمینه شماره 20 از زنجیره A و شماره 19 از زنجیره B با یکدیگر اتصال دارند. علاوه بر این ، ریشه‌های اسید آمینه ردیف 6 و 11 در داخل زنجیره A بوسیله پیوند دی‌سولفور به یکدیگر متصل هستند. مکان این پیوندها در گونه‌های مختلف ، ثابت است.

پژوهشگران با بررسی اثرات تغییرات شیمیایی هر یک از اسیدهای آمینه در ردیفهای مختلف ساختمان انسولین موفق شده‌اند، قسمتهایی از ساختمان انسولین را که برای بروز اثرات زیست شناختی آن ضروری هستند را تعیین کنند. انسولین در غلظتهای فیزیولوژیک به صورت یک مونومر ساده می‌باشد و در غلظتهای بالاتر ، انسولین پلیمریزه شده و ساختمان

کمپلکس را به خود می‌گیرد و یونهای روی (Zn ) نقش بسیار مهمی را در ایجاد این کمپلکس بر عهده دارند.

بیوسنتز انسولین

بیوسنتز انسولین و بسته بندی هورمون به صورت دانه‌های ترشح کننده با نظم معین در درون سلولهای بتا جزایر لانگرهانس غده لوزوالمعده صورت می‌گیرد. ابتدا هورمون به صورت پری پرو انسولین توسط ریبوزومهایی که بر روی شبکه آندوپلاسمی خشن سلولها قرار گرفته‌اند ساخته می‌شود. این پیش ساز که دارای 23 اسیدآمینه آب گریز بنام قطعه رهبر است به داخل شبکه آندوپلاسمی هدایت می‌شود. در داخل شبکه این قطعه جدا شده و پیش ساز به "پرو انسولین" تبدیل می‌شود. آرایش فضایی این مولکول به صورتی است که شرایط ایجاد پلهای دی‌سولفور را فراهم می‌سازد.

در ساختمان پروانسولین ، از جهت ریشه آمین اتنهایی ، ابتدا زنجیره B قرار گرفته که با یک رشته اسید آمینه به نام "پپتید C" متصل شده و انتهای دیگر پپتید C با زنجیره A پیوند یافته است. پروانسولین به داخل دستگاه گلژی منتقل شده تا تحت تاثیر آنزیمهای پروتئولیز کننده، مولکولهای انسولین آزاد می‌شوند که پس از تجزیه دو زنجیره A و B پپتید C آزاد می‌شود. دو زنجیره A و B بوسیله پیوندهای دی‌سولفور به هم متصل می‌شوند و انسولین کامل را بهجود می‌آورند. ساختمان و شکل دانه‌های ترشح کننده انسولین در حین عبور از داخل غشای پلاسمایی تکمیل می‌شود. این هورمون با یون روی ترکیب شده و هگزامرهایی را تشکیل می‌دهند. این دانه‌ها تحت تاثیر تحریکات خاصی با غشای سلول درآمیخته و محتوای خود را به روش اگزوسیتوز به خارج می‌ریزند.

سیستم تنظیم ترشح انسولین

اثر گلوکز

افزایش گلوکز خون ، مهمترین عامل فیزیولوژیک تنظیم کننده ترشح انسولین است. غلظت گلوکز خون در حالت ناشتا (80 - 100 میلی گرم درصد) آستانه غلظتی است که تجاوز از آن با تحریک ترشح انسولین همراه است. و بیشترین اثر محرک گلوکز زمانی حاصل می‌شود که غلظت آن در خون به حدود 500 - 300 میلیگرم درصد برسد.

اثر اسیدهای آمینه ، اسیدهای چرب و ترکیبات کتونی غذاهای غنی از پروتئین ، ترشح انسولین را تحریک می‌نمایند و اسیدهای آمینه آرژینین ، لیزین و لوسین از محرکهای قوی ترشح انسولین هستند. اثر غلظتهای فیزیولوژیک اسیدهای چرب و ترکیبات کتونی در تحریک ترشح انسولین بسیار ضعیف است.

اثر سایر هورمونها

تعداد زیادی از هورمونها در ترشح انسولین موثر هستند. پلی‌پپتید مهار کننده معده‌ای (GIP) ، غلظتهای زیاد گاسترین ، سکرتین و گلوکاگن روده‌ایاز طریق افزایش غلظت AMP حلقوی داخل سلولی ، در تحریک ترشح انسولین شرکت دارند. اثر غلظتهای زیاد و طولانی هورمون رشد ، کورتیزول ، لاکتوژن جفتی ، استروژن و پروستروژن نیز منجر به افزایش ترشح انسولین می‌گردد.

اثر انسولین در تبادلات غشاهای سلولی

سرعت واکنشهای فسفوریلاسیون گلوکز و متابولیسم گلوکز در سلولهای عضلانی و بافت چربی با سرعت انتقال گلوکز به داخل سلول متناسب است. D - گلوکز و قندهای شبیه به آن برای عبور از غشا سلول نیاز به حامل دارند و در اغلب بافتها انسولین نقش تقویت کننده این سیستم حامل را بر عهده دارد. تحت تاثیر انسولین تعداد حاملها افزایش می‌یابد. علاوه بر گلوکز ، انسولین عمل انتقال اسیدهای آمینه ، یونهای پتاسیم و کلسیم ، نوکلئوتیدها و فسفات معدنی را از غشاهای سلولی تقویت می‌کند.

اثرات انسولین در متابولیسم گلوکز

انسولین با افزایش کمی و همچنین افزایش فعالیت تعدادی از آنزیمهای کلیدی در واکنشهای گلیکولیز کبدی مانند آنزیمهای گلوکوکیناز و پیروات کیناز ، مصرف گلوکز در مسیر گلیکولیز را افزایش داده و بطور غیرمستقیم از رها شدن گلوکز در پلاسمای خون جلوگیری می‌کند. از سوی دیگر ، انسولین با کاهش فعالیت آنزیم گلوکز 6- فسفاتاز موجود در کبد از آزاد شدن گلوکز جلوگیری می‌کند. چون گلوکز 6- فسفات قادر به عبور از غشا سلول کبدی نیست، عمل انسولین منجر به نگهداری گلوکز در داخل سلولهای کبدی می‌شود.
یکی دیگر از اثرات انسولین که منجر به کاهش غلظت گلوکز در پلاسما می‌گردد، اثراتی است دیررس که در نتیجه مهار کردن واکنشهای نوسازی گلوکز حاصل می‌گردد. مهمترین آنزیم کلیدی در واکنشهای نوسازی گلوکز از مواد غیر قندی در کبد آنزیم فسفوانول پیروات کربوکسی کیناز می‌باشد که واکنش تبدیل شدن اگزالواستات به فسفوانول پیروات را کاتالیز می‌کند. انسولین با ویژگی خاص ، اثر بازدارنده در رونویسی ژن این آنزیم داشته و از سنتز RNA پیامبر مربوط به آن ، جلوگیری می‌کند.

اثر انسولین در متابولیزم چربیها

در بافتهای کبدی و چربی ، انسولین دارای اثر بازدارنده قوی در واکنشهای لیپولیز (تجزیه چربیها) است که این اثر نیز خود بطور غیر مستقیم به اثرات آنابولیسمی می‌انجامد. اثر بازدارنده انسولین در واکنشهای لیپولیز از دو راه صورت می‌گیرد. در حالیکه هورمونهای محرک واکنشهای لیپولیز یعنی گلوکاگن و اپی نفرین عمل خود را از طریق افزایش غلظت AMP حلقوی به انجام می‌رسانند، انسولین با اثری مخالف موجب کاهش غلظت AMP حلقوی می‌گردد. انسولین با فعال ساختن یک آنزیم فسفاتاز ویژه ، از فعالیت آنزیم لیپاز ، که در تجزیه چربیها نقش دارد جلوگیری می‌نماید. اثر بازدارنده انسولین در واکنشهای لیپولیز به کاهش غلظت اسیدهای چرب آزاد در جریان خون و نهایتا به افزایش اثرات انسولین در متابولیسم گلوکز می‌انجامد.

اثر انسولین در متابولیسم پروتئینها

انسولین اصولا دارای اثر آنابولیسمی در متابولیسم پروتئینها است به این معنی که واکنشهای سنتز پروتئینها را فعال ساخته و از تجزیه آنها جلوگیری می‌کند. انسولین جذب اسیدهای آمینه خنثی را توسط سلولهای عضلانی افزایش می‌دهد. اثر اصلی انسولین در افزایش سنتز پروتئینهای بدن (اسکلت ، عضله ، قلب و کبد) در طی مراحل واکنشهای بیوسنتز پروتئینها به ویژه در مرحله ترجمه RNA پیامبر به پروتئین ، بروز می‌نماید. انسولین قادر است با تغییراتی که در بعضی RNA های پیامبر (mRNA) ایجاد می‌نماید، در سنتز پروتئینهای خاص تاثیر بگذارد.

بیماریهای ناشی از بروز اختلال در ترشح انسولین

کمبود ترشح انسولین و همچنین پیدایش مقاومت در برابر عمل انسولین منجر به بیماری دیابت قندی می‌گردد. تقریبا 90درصد افراد بیمار ، مبتلا به دیابت قندی نوع II یعنی دیابت قندی غیر وابسته به انسولین هستند. این بیماران معمولا افراد چاقی بوده و غلظت انسولین در پلاسمای خون آنها زیاد است. که این افراد در پروتئینهای پذیرنده انسولین موجود در غشا ، دچار اشکال هستند.

نقش مهم انسولین در رشد و نمو اندامها در دوران جنینی را می‌توان با بررسی نوزادان غیر طبیعی مبتلا به سندرم لپرشونیسم ارزیابی کرد. در این نوزادان ، وزن بدن کمتر از حد طبیعی ، رشد عضلات ناقص ، مقدار چربی زیر پوست کم و عمر نوزاد کوتاه است. این نوزادان در برابر انسولین مقاوم هستند با اینکه مقدار هورمون در خون زیاد است ولی به دلیل نداشتن پروتئین پذیرنده انسولین ، قادر به استفاده از آن نیستند.

لوزوالمعده

لوزوالمعده یا پانکراس یکی از غدد ضمیمه دستگاه گوارشی است که ترشحات آن به ناحیه دوازدهه در روده کوچک تخلیه می‌گردد. این غده دارای تعدادی هورمون است که در متابولیسم مواد غذایی مورد استفاده قرار می‌گیرند. لوزوالمعده غده مختلط برون‌ریز و درون‌ریزی است که در انحنای دوازدهه روده کوچک قرار گرفته و از نظر آناتومی دارای سه قسمت است. سر لوزوالمعده که در انحنای دوازدهه قرار گرفته و تنه و دم لوزوالمعده. پانکراس از بیرون توسط کپسولی از بافت همبند پوشیده شده که استطاله‌هایی از آن به درون غده نفوذ کرده و آن را به لبولهای نامشخصی تقسیم می‌کند. بافت همبند بین لبولی حاوی جسمکهای پاسینی و گانگلیون می‌باشد. این غده دارای ترشحات بسیاری است که برای هضم مواد غذایی مورد نیاز هستند.

قسمت مترشحه خارجی لوزوالمعده

این قسمت در لوزوالمعده از نوع خوشه‌ای مرکب است که از آسینیهای ترشحی و مجاری تشکیل یافته است. آسینیهای ترشحی از نوع سروزی هستند و از تعدادی سلول هرمی تشکیل شده‌اند که سلولها در قسمت راسی خود حاوی ذرات زیموژن (پیش‌ساز) می‌باشند. آسینیها توسط

غشا پایه و الیاف رتیکولر احاطه شده‌اند و ترشحات خود را به درون مجاری رابط (intercalated duct) تخلیه می‌کنند. این مجاری که از درون آسینی شروع می‌شوند، توسط سلولهای مکعبی کوتاه مفروش شده‌اند. به همین دلیل در مقاطع بافتی ، سلولهای ابتدایی مجاری رابط در مرکز آسینیها مشاهده شده و سلولهای مرکز آسینی نامیده می‌شوند.

چگونگی ورود ترشحات به دوازدهه

مجاری رابط به هم پیوسته و مجاری بین لبولی را بوجود می‌آورند که به مجرای دفعی اصلی ، در مرکز پانکراس ، به نام مجرای ویرسونگ ، ختم می‌شوند. مجرای ویرسونگ پس از خروج از پانکراس در محلی به نام آمپول واتر (ampulla vater) همراه با مجاری صفراوی مشترک به دوازدهه باز می‌شود. در محل باز شدن مجرا به دوزادهه اسفنگتری متشکل از عضلات صاف طولی و حلقوی قرار دارد که اسفنگتر اودی (sphincter of oddi) نام دارد و خروج ترشحات پانکراس و صفرا را تنظیم می‌کند. مجاری بین لبولی و دفعی اصلی توسط سلولهای منشوری پوشیده شده‌اند و بطور پراکنده در بین آنها سلولهای جامی و انترو اندوکرین نیز دیده می‌شوند.

ترشحات آسینیهای پانکراس

این ترشحات شامل آب ، یونها ، بی‌کربنات و آنزیمهای گوارشی مانند تریپسینوژن ، کیموتریپسینوژن و کربوکسی پپتیداز (برای مواد پروتئینی) ، ریبونوکلئاز ، دزاکسی ریبونوکلئاز (برای اسیدهای نوکلئیک) ، لیپاز و فسفولیپاز (برای مواد چربی) ، آمیلاز (برای مواد قندی) و الاستاز می‌باشد. ترشحات پانکراس توسط سیستم خودمختار پاراسمپاتیک (شاخه‌ای ازعصب واگ) که به سلولهای ترشحی ختم می‌گردند و همچنین هورمون سکرتین و هورمون کوله‌سیستوکینین کنترل می‌گردد. این هورمونها پس از ترشح کیموس معدی به دوازدهه از سلولهای انترو اندوکرین اپیتلیوم دوازدهه ترشح می‌شوند.

قسمت مترشحه داخلی لوزوالمعده

این بخش از حدود یک میلیون جزایر لانگرهانس تشکیل شده است که با میکروسکوپ نوری به صورت توده‌های روشن در بین آسینیها دیده می‌شوند. جزایر لانگرهانس متشکل از طنابهای سلولی و مویرگهای منفذدار در بین آنها می‌باشند که مجموعا توسط الیاف رتیکولر ، احاطه شده‌اند. سلولها و رگها در جزایر لانگرهانس بوسیله رشته‌های سمپاتیک ، عصب‌ دهی شده‌اند.

سلولهای جزایر لانگرهانس

سلولهای آلفا یا A ، که حدود 20 درصد سلولهای جزایر لانگرهانس را تشکیل می‌دهند و هورمون گلوکاگن ترشح می‌کنند.

سلولهای بتا یا B ، که حدود 70 درصد سلولهای جزایر لانگرهانس را تشکیل می‌دهند و هورمون انسولین ترشح می‌کنند.

سلولهای دلتا یا D ، حدود 10 - 5 درصد از سلولهای جزایر لانگرهانس را تشکیل می‌دهند و هورمون سوماتواستاتین ترشح می‌کنند.

سلولهای F ، حدود 2 - 1 درصد سلولها را تشکیل داده و پلی‌پپتیدی به نام پلی‌پپتید پانکراسی ترشح می‌کنند که ترشحات خارجی پانکراس ، مخصوصا بی‌کربنات را کنترل می‌کند.

معدودی سلول از نوع سلولهای APUD نیز در پانکراس یافت می‌شوند که عواملی مانند "مولتی‌لین" و سروتونین ترشح می‌کنند.

هورمونهای لوزوالمعده

انسولین

انسولین هورمونی پروتئینی است و از سلولهای بتا جزایر لانگرهانس ترشح می‌شود. ساختمان آن از دو زنجیره پلی پپتیدی B و A ساخته شده است که بوسیله پیوندهای دی‌سولفور به یکدیگر متصل شده‌اند. انسولین به صورت پیش هورمون ساخته می‌شود و پس از تغییر و تحولاتی که بر روی ساختمان آن در شبکه آندوپلاسمی و دستگاه گلژی صورت می‌گیرد به صورت هورمون بالغ درمی‌آید. اعمال انسولین شامل موارد زیر است: فعال کننده تجزیه گلوکز ، مهارکننده تجزیه گلیکوژن ، مهار کننده ساخت گلوکز از مواد غیر قندی ، افزایش ساخت اسیدهای چرب ، فعال کننده ساخت چربی و پروتئین و ... .

گلوکاگن

گلوکاگن هورمونی است که از سلولهای آلفا جزایر لانگرهانس ترشح می‌شود. این هورمون هم مانند انسولین به صورت پیش ساز ساخته شده و پس از تغییر و تحولاتی به هورمون بالغ تبدیل می‌شود. ترشح آن بوسیله هیپوگلسیمی (کاهش قند خون) ، بعضی از اسیدهای آمینه ، کاتکولامینها تحریک شده و بوسیله هیپرگسیمی (افزایش قند خون) ، اسیدهای چرب ، اجسام ستونی ، سکرتین و سوماتواستاتین مهار می‌شود.

سوماتواستاتین

این هورمون علاوه بر هیپوتالاموس بوسیله سلولهای D جزایر لانگرهانس نیز ترشح می‌شود. سوماتواستاتین ترشحات پانکراس را مهار می‌کند. سوماتواستاتین به صورت پری پرو سوماتواستاتین ترشح شده و بعد از گذراندن تغییراتی به هورمون بالغ تبدیل می‌شود. این هورمون ترشح و آزاد شدن هورمون رشد را مهار می‌کند. این هورمون هیچ تاثیری بر روی ترشح پرولاکتین یا هورمونهای گونادوتروپین ندارد. نیم عمر آن فقط چند دقیقه است.

IGFها

گروهى از هورمون‌هاى پلى‌پپتيدى مرتبط با انسولين هستند و معمولاً به‌عنوان عوامل رشد شبه انسولين (IGFs) ناميده مى‌شوند و وزن مولکولى حدود ۸۰۰۰-۷۰۰۰ دارند. توليد IGF-1 با هورمون رشد تحريک مى‌گردد. اين ماده اساساً توسط کبد ترشح مى‌شود، ولى ممکن است توسط کليه، عضله، بيضه، سلول‌هاى چربي، استخوان و قلب نيز ترشح گردد.

مکانيسم اثر IGF-1: اتصال سولفات به پروتئوگليکان‌ها را تشديد مى‌کند، سنتز پروتئين، RNA و DNA را مى‌افزايد، انتقال اسيدهاى آمينه و گلوکز به داخل عضله را تحريک مى‌کند، ليپوژنز را در نسج چربى زياد مى‌کند و باعث افزايش جريان پلاسمائى کليه و GFR مى‌شود.

سوماتومدين‌ها گروهى از هورمون‌هاى پلى‌پپتيدى هستند که برخى از آنها به‌عنوان واسطه اثر هورمون رشد در بدن عمل مى‌کنند. معتقد هستند (Mecasermin IGF-1) مسئول بسيارى از اثرات آنابوليک هورمون رشد است. اين عامل اصولاً توسط ترشح هورمون رشد و انسولين تنظيم مى‌شود. IGF-1 ممکن است در ساير نسوج هم ترشح شود و در آنها ممکن است اثرات هورمونى موضعى (پاراکرين) ايفاء نمايد. در گردش خون IGF-1 تقريباً به‌طور کامل متصل به پروتئين است. علاوه بر اثر آنابوليک، IGF-1 که از نظر ساختارى شبيه به انسولين است، داراى ويژگى‌هاى کاهندهٔ قندِخون قوى نيز مى‌باشد.

تقریبا 45% از اسید آمینه های IGFها و انسولین یکسان هستند. mRNA IGFها در بافت تخمدانی و در بافت های گرانولوزا، تیکا، استروما، دیواره فولیکولی و جسم زرد وجود دارد ولی بیشتر IGFها در تخمدان تولید می شود. در دیواره فولیکولی گوسفندان mRNAهای IGF-II نسبت به mRNAهای IGF-I بیشتر شناسایی شده اند. غلظت فولیکولی IGF-II از طریق ژنوتیپ تغییر می کند در حالی که IGF-I تغییری نمی کند. سوماتوتروپین ها و گنادوتروپین ها می توانند تولید IGFها را در سلول های گرانولوزایی تحریک کنند. تولید IGF-I به وسیله سلول های گرانولوزایی با سوماتوتروپین و FSH تغییر نمی کند ولی با تزریق انسولین محدود می شود.

مکانیسم تولید IGF-II به وسیله سلول های گرانولوزا گاوی تشخیص داده نشده است. IGFها در پلاسما طول عمر با ثباتی دارند.

گیرنده های انسولین در تخمدان

گیرنده های انسولین و IGFها و mRNA آنها در انواع سلول های تخمدانی وجود دارد.

سلول های گرانولوزا، سلول های تیکا، سلول های جسم زرد و سلول های سطح پوششی تخمدان دارای این گیرنده ها هستند.

این که تعداد گیرنده های انسولین و IGFها همزمان با رشد فولیکول تغییر می کند هم چنان روشن نیست.در خوک سلول های گرانولوزای فولیکول های کوچک دارای گیرنده های انسولین کمتری نسبت به سلول های گرانولوزای فولیکول های متوسط و بزرگ

در مقایسه با انسولین، گیرنده های IGF-I در سلول های گرانولوزا یکسان می باشد.

هر چند در برخی آزمایشات نشان داده شده که سلول های گرانولوزای فولیکول های بزرگ دارای 15 برابر بیشتر نسبت به فولیکول های کوچک دارای گیرنده های IGF-I وجود دارد.

دلیل: تفاوت در نحوه آزمایش که در اولی از سلول های مرده استفاده شده در حالی که در آزمایش دومی فولیکول کشت داده شده بودند.

گیرنده ها تحت تاثیر هورمون ها

در گوسفند به نظر می رسد گیرنده های IGF-II ابتدا در سلول های گرانولوزا ی فولیکول های آنترال و سپس در سلول های تیکای فولیکول های سالم وجود داشته باشند. تعیین گیرنده های انسولین و IGFها در تخمدان هم چنان به مطالعات بیشتری نیاز دارد.

فولیکول های بزرگ به وسیله هورمون های EGF، FSH، bFGF، LH و استرادیول تحت تاثیر قرار نمی گیرد.

فولیکول های کوچک تحت تاثیر هورمون های EGF (Epidemal grawth factor)

Estradiol FSH تعداد این گیرنده ها افزایش می یابد ولی تحت تاثیر bFGF گیرنده ها کاهش می یابد و در صورت وجود هورمون های LH و پروژسترون تحت تاثیر قرار نمی گیرد یا تغییرات بسیار ناچیزی به بوجود می آید.

نتیجه: تعداد گیرنده ها در سلول های گرانولوزا از لحاظ هورمونی تنظیم می شود و همچنین با رشد و نمو فولیکول تعداد این گیرنده ها افزایش و در طی آترزیا کاهش می یاید. هرچند کنترل هورمونی گیرنده های IGF-I در سلول های تیکا و جسم زرد هم چنان روشن نیست هم چنین تعیین تنظیم گیرنده های انسولین در تخمدان و نحوه بیان آن ها نیز به مطالعه نیاز دارد.

انسولین در تخمدان

حضور انسولین در تخمدان برای اولین بار توسط هاموند وهمکاران در خوک گزارش شد. غلظت های انسولین (ng/ml 10-0.5) ، IGF-I (ng/ml 500-100) و IGF-II (ng/ml 1000-200) در مایع فولیکولی است.

این غلظت کمتر یا مساوی غلظت آنها در پلاسما می باشد، هر چند بعد از 2 روز گرسنگی در تلیسه ها غلظت آنها در فولیکول بالاتر از غلظت آن در پلاسما خوهد بود. غلظت IGF-I در مایع فولیکولی دارای همبستگی مثبت با قطر فولیکول در گاوها می باشند. در فولیکول های آنترال کوچکتر از mm4 نسبت به فولیکول های بزرگتر از mm5 دارای مقادیر کمی از IGF-I هستند ولی برای IGF-II حالت برعکس وجود دارد. تولید تخمدانی IGFها تحت مکانیسم های کنترلی متفاوت هستند و هم چنان که فولیکول رشد می کند مقادیر IGF-I نیز افزایش می یابد. تفاوت های گونه ای از لحاظ لایه های سلولی موجود در فولیکول که ممکن است در تولید IGFها نقش داشته باشد یا از لحاظ هورمون هایی که تولید آنها را تنظیم و کنترل می کنند نیز وجود دارد.

انسولین و IGF-I اثرات مستقیمی بر روی رشد سلول های تخمدانی دارند این اثر شامل تحریک تقسیم سلول های گرانولوزا، تولید پروژسترون از سلول های گرانولوزا و سلول های جسم زرد و تولید آندروژن از سلول های تیکا می باشد.

حضور گیرنده های انسولین بر روی سلول های تخمدانی به طور کلی، اثرات انسولین بر روی سلول های تخمدانی نقش مثبت دارد. غلظت IGF-I در مایع فولیکولی همبستگی مثبتی با اندازه قطر فولیکول دارد. افزایش معنی داری در غلظت استرادیول مایع فولیکولی بدون تغییر در غلظت IGF-I موجود در مایع فولیکولی مشاهده شده و بر عکس.

برخی پژوهشگران عقیده دارند که با کاهش تدریجی مقدار هورمون رشد بلوغ جنسی آغاز می شود. به عبارت دیگر اگر چه تاثیر مستقیم هورمون رشد بر ترشح و آزاد شدن LH نشان داده نشده ولی به نظر می رسد که کاهش غلظت هورمون رشد به عنوان یک علامت متابولیکی به مغز محسوب می شود و احتمالا باعث تاثیر بر فاکتور آزاد کننده هورمون های گونادوتروپین در مغز شده و از آن طریق بر ترشح LH موثر است در نشخوار کنندگان تاثیر هورمون رشد بر تخمدان به حضور گیرنده هورمون رشد که روی جسم زرد وجود دارد، مرتبط است.

پروژسترون

انسولین تولید پروژسترون را به وسیله سلول های گرانولوزا و تیکا تحریک می کنند. .( توانایی برای تحریک: 100نانوگرم انسولین<20نانوگرم IGF-II <10نانوگرم IGF-I

تزریق FSH همراه با IGF-I و انسولین بر روی تولید پروژسترون تاثیر بیشتری دارد.

سلول های گرانولوزای فولیکول های بزرگ (mm 7-5) نسبت به فولیکول های کوچک (mm 3-1) در دوره تولید پروژسترون حساستر و تاثیر پذیرتر هستند. هورمون باید برای چند روز ادامه دار باشد با تاثیرگذار باشد.تزریق بیشتر از 4 روز باعث افزایش در تولید پروژسترون می شود نه کمتر.

آنزیم مسئول تقسیم زنجیره جانبی کلسترول و mRNA این آنزیم در سلول های گرانولوزا و تیکا توسط انسولین و IGF-I تحریک می شود.از طریق تحریک بیان ژن آنزیم تقسیم زنجیر جانبی کلسترول اثر خود را می گذارد.

انسولین و IGF-I می توانند تولید پروژسترون را به وسیله سلول های جسم زرد در گاوها، موش ها و خرگوش تحریک می کنند. غلظت های پروژسترون خون و IGF-I در گائهای شیری بعد از زایش به طور مثبتی همبستگی دارند و آن گاوهایی که در تعادل منفی انرژی قرار دارند دارای IGF-I کمتری هستند. فاز لوتئالی ترشح پروژسترون در آن ها نسبت به گاوهایی که در تعادل مثبت انرژی هستند نیز کمتر است.

تزریق BST که غلظت IGF-I را در طی دوره سوپراولاسیون افزایش می دهد ها طور معنی داری غلظت پروژسترون خون رانیز افزایش می دهد. در حالی که در طی سیکل نرمال فحلی با افزایش IGF-I تاثیری بر روی پروژسترون خون ندارد.

استروژن

تولید استروژن به بوسیله سلول های گرانولوزا از فولیکول های بزرگ به طور قابل توجهی به وسیله IGF-I افزایش یافت. در حالی که IGF-I بر روی تولید استروژن به وسیله سلول های گرانولوزای فولیکول های کوچک یا تاثیری نداشت یا تاثیر کمی داشت.

گیرنده های IGF-I که در سلول های گرانولوزا در طی رشد و توسعه فولیکولی تخمدان همزمان با رشد فولیکول های کوچک به فولیکول های گراف افزایش می یابند و سپس در طی آترزیا کاهش می یابند.

تفاوت گونه ای بر روی تولید استروژن

اثرات انسولین و IGFها بر روی تولید استروژن تفاوت گونه ای دارد. موش و پرایمت ها: انسولین و IGFها می توانند تولید استروژن را به وسیله سلول های گرانولوزا تحریک می شود.(انسولین: ng/ml250 و IGF-I:ng/ml 40 )

گاو: انسولین نسبت به IGF-I به عنوان یک محرک قدرتمند و کارآمدتر در تولید استروژن می باشند.

در شرایط in vivo تیمار با انسولین در طی دوره سوپراولاسیون گاو غلطت استرادیول را در مایع فولیکولی (بزرگ) تا 5 برابر افزایش داد. پائین ترین میزان اثرا دز تاثیر انسولین بر روی سلول های گرانولوزا جهت تولید استرادیول ارزیابی شده بالاتر از ng/ml10 می باشد. سطح فیزیولوژیک انسولین که تولید استرادیول را تحریک می کند بیشتر از 3 برابر می باشد.

افزایش معنی داری در غلظت استرادیول مایع فولیکولی بدون تغییر در غلظت IGF-I موجود در مایع فولیکولی مشاهده شده و بر عکس یعنی با افزایش معنی دار در غلظت IGF-I مایع فولیکولی بدون تغییر در غلظت استرادیول مایع فولیکولی.

جسم زرد

گیرنده های انسولین در سلول های لوتئینه وجود دارد. سلول های جسم زرد بزرگ (لوتئینه) جایگاه های پیوند بیشتری برای IGF-I نسبت به سلول های لوتئینه ی کوچک دارند و تعداد این گیرنده ها نیز در طی روزهای 15-7 ابستنی کاهش می یابد. البته آیا این تغییرات در گیرنده های جسم زرد (لوتئینه ای) IGF-I در طی آبستنی در حیوانات اهلی نیز اتفاق می افتد هم چنان باقی است و احتیاج به مطالعه دارد.

تعداد گیرنده های لوتئینه ای IGFها و انسولین در طی روزهای 7-5 ، 12-8 و 18-15 سیکل فحلی در گاوها تغییر نمی کند.

آیا تعداد گیرنده های انسولین در طی رشد و نمو جسم زرد تغییر پیدا می کند یانه؟همچنان به بررسی های بیشتری نیاز دارد.

تولید آندروژن

هم انسولین و هم IGF-I دارای اثر محرک بر روی سلول های تیکا برای تولید آندروژن را باعث می شود. انسولین 200 و IGF-I 10 ، سلول های تیکا تحت تاثیر LH آندروژن تولید می کند.

مکانیسم عمل IGF-I جهت تحریک تولید آندروژن توسط سلول های تیکا از طریق تحریک mRNA انزیم های 3-بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز، 17 آلفا هیدروکسی لاز و آنزیم تقسیم کننده زنجیره جانبی کلسترول می باشد.

در غلظت های g/ml 2 انسولین یا ng/ml 100 از IGF-I هیچ تاثیری بر روی تولید آندروژن از فولیکول های (mm 15-12) گاو ندارد. ولی اثر القایی LH را جهت تولید آندروژن 6-2 برابر در سلول های تیکایی فولیکول های (mm8) می باشد افزایش می دهند. چیزی که به نظر می رسد این است که درتمامی گونه های تحقیقاتی انسولین و IGF-I با اثر هم افزایی با LH در جهت تولید آندروژن فعالیت می کند سلول های تیکایی گاو نسبت به سایر گونه ها به انسولین بیشتر حساس هستند.

سلول های لایدیگ

گیرنده های انسولین روی سلولهای لایدیگ وجود دارند. .انسولین و LH گیرنده های یکدیگر را افزایش می دهند.

در نبود IGF-I، در بلوغ سلول های لایدیگ اختلال به وجود می آید. .تولید آندروژن وابسته به توسعه سلول های لایدیگ می باشد که در صورت عدم وجود IGF-I تکامل سلول ها با مشکل مواجه می شود.

انسولین سبب افزایش استروئید سازی و در نهایت تولید تستوسترون در سلول های لایدیگ می شود.

IGF-I تمایز سلول های لایدیگ را در رابطه با LH تسهیل می کند. . IGF-I بلوغ سلول های لایدیگ را به واسطه ی LH بیشتر تحریک می کند و همچنین با تحریک بیان ژن آنزیم استروئید ساز و تستوسترون.

کمترین میزان تستوسترون در بیضه زمانی است که IGF-I در کمترین میزان خود باشد. گیرنده های IGF-I بر روی ناحیه آکروزوم اسپرم وجود دارد.

PSA: آنزیم پروتئیناز اصلی مایع خارج سلولی است که باعث تجزیه سمینوژلین های I و II به پپتیدهایی با وزن مولکولی پائین می شود سمینوژلین ها باعث جلوگیری از تکامل و تحرک اسپرم ها در اپیدیدمیس می شود با افزایش غلظت PSA به طور قابل توجهی از اثر مهارکنندگی سمینوژلین ها بر روی قدرت تحرک اسپرم می کاهد.انسولین در این میان باعث افزایش غلظت PSA در بافت بیضه شده که مکانیسم آن از تریق تاثیر بر روی بیان ژن این آنزیم صورت می گیرد.

اسید آمینه های خنثی

انسولین توانایی بسیار بالایی برای تبادل اسید آمینه های خنثی یا بدون بار از غشای سلولی دارد بسیاری از بافت های تولید مثلی و غده ها برای تولید پپتیدها(هورمون ها) باری تاثیر گذاری خود نیاز به ورود این اسیدآمینه ها به وسیله انسولین هستند در این میان یکی از بافتهای مهم تولید مثلی غده هیپوتالاموس و در نهایت تولید GnRH از این غده می شود.

هورمون آزاد کننده ی گونادوتروپین ها، یعنی GnRH دارای 10 آمینواسید است این مولکول سرانجام از راه صنعتی ساخت و خالص سازی شد.اسید آمینه های تشکیل دهنده این هورمون به شرح زیر است:

پروگلوتامات، هیستدین، تریپتوفان، سرین، تیروزین، گلیسین، لوسین، آرژنین، پرولین و گلیسین

در این میان از 9 نوع اسیدآمینه تشکیل دهنده این هورمون شش نوع جزء اسیدآمینه های خنثی می باشد که ورود آنها به وسلیه هورمون انسولین کنترل می شود.

تریپتوفان نیز یکی از این اسیدآمینه ها مهم می باشد که پیش ساز تولید هورمون ملاتونین برای سلول های پینه آلوسیت غده پینه آل است که تاثیر زیادی در بلوغ و تولید مثل فصلی بخصوص در حیوانات فتوپریودیک از جمله گوسفند می باشد.

نتیجه گیری

مطالعات نشان می دهد که IGF-I در سطوح فیزیولوژیکی خود تقسیمات سلولی سلول های گرانولوزا و تولید استروژن را تحریک می کند. بیشتر تاثیرات با میانجی گری گیرنده ها انجام می گیرد این گیرنده ها با رشد فولیکول افزایش می یابد.

تاثیر IGF-I در فولیکول ها بیشتر از انسولین است به جز در گاو. گاوهایی که در بالانس منفی انرژی هستند تاثیر پذیری کمتری دارند. استفاده از اثر انسولین در بهبود باروری گاوهای شیری احتیاج به مطالعات بیشتری دارد ولی می توان گفت تمامی دستکاری های تغذیه ای چه به لحاظ انرژی چه پروتئینی و چه به صورت جزء استفاده از اجزای تشکیل دهنده آنها مثل اسیدهای چرب و یا اسید های آمینه با تاثیر گذاری مستقیم یا غیر مستقیم هورمون انسولین صورت می گیرد.

منابع

ضمیری ، م.ج ، 1385 ، فیزولوژی تولید مثل ، انتشارات حق شناس،فصول 4 ، 6 ، 7

G. W. Peter . (2003) , Effects of Insulin-Like Growth Factor I on Steroidogenic Enzyme …, The Endocrine Society

J. Saumande . (1991), Culture of bovine granulosa… , INRA Station de Physiologie

L.J. Spicer .(1994) , Insulin-like growth factor-I receptors in ovarian … , department of anim sci. Oklahoma state university.

L . J. Spicer .(1995) , The ovarian insulin and … ,department of anim sci . Oklahoma state university .

تاثیر انسولین و IGF ها در تولید مثل

مطالب مشابه :

پرسش های کرایولیپولیز-کرایولیپولیز-کرایولیپولیزچیست؟-کرایولیپولیزچیست؟؟

چاقی موضعی لیزر لیپولیز

لیزر لیپولیز

لیپوساکشن اولتراسونیک (لیپولیز)

جلبک درمانی برای کاهش سلولیت

جدیدترین دستگاه لاغری موضعی به نام کرایولیپولیز

ناتواني‌ جنسي‌ در مردان‌

شیر چیست ؟

ارتباط بین ضربان قلب و ورزش

تاثیر انسولین و IGF ها در تولید مثل