درمان دارويي آسم

براساس داده‌هاي پيمايشي که در آنها تشخيص آسم بر مبناي ارزيابي پزشک گذاشته مي‌شود، تخمين زده شده است که تقريبا 7 از آمريکايي‌ها در حال حاضر مبتلا به آسم هستند. اين بيماري افراد همه نژادها و گروه‌هاي قومي را در سراسر دنيا، از نوزادي تا سن بالا درگير مي‌کند. پسربچه‌ها کمي بيش از دختربچه‌ها مبتلا مي‌شوند، در حالي که پس از بلوغ، زنان بيش از مردان مبتلا مي‌شوند. افزايش قابل توجه شيوع آتوپي و آسم در چند دهه اخير در کشورهاي غربي و به تازگي در کشورهاي کمتر توسعه يافته مشاهده شده است. تخمين‌ها نشان مي‌دهند که تا 300 ميليون نفر در سراسر دنيا مبتلا هستند...

در دهه 1970 و 1980، موارد شديد تشديد آسم (براساس ويزيت‌هاي اورژانس و موارد بستري به علت آسم) و مرگ و مير ناشي از آسم به صورت ثابت در ايالات متحده افزايش پيدا کرده است. با اين وجود و عليرغم افزايش شيوع بيماري، آخرين داده‌هاي در دسترس نشان دهنده بهبود پيامدها، کاهش موارد بستري به علت حمله آسم و کاهش مرگ و مير ناشي از آسم هستند. دلايل احتمالي اين روند مطلوب شامل استفاده گسترده از کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي براي پيشگيري و معرفي داروهاي جديد و بسيار موثر طي 10 الي 15 سال اخير و نيز بهبود فرمولاسيون داروها براي درمان آسم است.

انسداد راه‌هاي هوايي در آسم و علايم متعاقب آن شامل سرفه، تنگي نفس، گرفتگي سينه و خس‌خس سينه در اثر همراهي انقباض عضلات صاف راه‌هاي هوايي و التهاب برونش‌ها ايجاد مي‌شود. انقباض عضلات صاف مي‌تواند شديد باشد و منجر به تنگي و بسته شدن مرگبار راه‌هاي هوايي، حتي در غياب پلاک‌هاي موکوسي شود. هم انقباض غيرطبيعي عضلات صاف و هم افزايش توده عضلات صاف مي‌توانند نقش داشته باشند. التهاب راه‌هاي هوايي در آسم شامل ادم مخاط، زير مخاط و ادونتيس، ارتشاح سلولي بويژه ائوزينوفيل‌ها (و در برخي موارد نوتروفيل‌ها) و لنفوسيت‌هاي T کمک کننده فعال شده و همچنين ماست‌سل‌ها که در عضلات صاف ارتشاح مي‌يابند (برخلاف ماست سل‌ها در ساير بيماري‌هاي ائوزينوفيلي راه‌هاي هوايي)، افزايش ترشحات راه‌هاي هوايي از جمله موکوس ترشح شده، ريزش سلول‌هاي پوشاننده و ائوزينوفيل‌هاي داخل مجرا، پيچ خوردن مويرگ‌ها، هيپرپلازي عضلات صاف و رسوب کلاژن اضافي به ويژه درست زير غشاي پايه اپي‌تليوم است.

به طور معمول، داروهاي استفاده شده براي درمان آسم براساس اثر غالب آنها تقسيم‌بندي مي‌شوند (شل شدن عضلات صاف راه‌هاي هوايي [برونکوديلاتورها] يا سرکوب التهاب راه‌هاي هوايي [داروهاي ضد التهاب]). داروهاي جديدتر (مثل تعديل‌کننده‌هاي لکوترين) و داروهاي ترکيبي (مثل ترکيب کورتيکوستروييدهاي استنشاقي و آگونيست‌هاي طولاني‌اثر بتا آدرنرژيک) اثرات دوگانه‌اي دارند که برخلاف دوگانگي سنتي است. در حال حاضر، داروهاي آسم براساس نقش آنها در درمان کلي آسم تقسيم‌بندي مي‌شوند (بهبود سريع يا کنترل درازمدت)، مدلي که بويژه در هنگام توجيه کردن بيماران در مورد داروهاي آسم سودمند است.

همه بيماران مبتلا به آسم بايد يک برونکوديلاتور براي بهبود سريع در هنگام لزوم به همراه داشته باشند. توافق عمومي نشان مي‌دهد که در هنگام نياز به برونکوديلاتورهاي سريع‌الاثر براي بهبود علايم بيش از 2 روز در هفته (يا بيدار شدن بيش از 2 بار در ماه به دليل علايم آسم)، داروهاي کنترل کننده بايد تجويز شوند.

بهبود سريع

آگونيست‌هاي سريع‌الاثر بتا آدرنرژيک که به صورت استنشاقي مصرف مي‌شوند، موثرترين درمان براي برطرف کردن سريع انسداد راه‌هاي هوايي و بهبود فوري علايم آسم هستند. رايج‌ترين داروهاي مورد استفاده آگونيست‌هاي کوتاه اثر آدرنرژيک انتخابي بتا – 2 شامل سالبوتامول، لوالبوترول و پيربرتول هستند (جدول 1). متاپروترنول که با اينهالر دوزبندي شده مصرف مي‌شود به تازگي از بازار خارج شده است.

آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا همگي شروع اثر 5 دقيقه يا کمتر دارند، حداکثر اثر آنها 30 الي 60 دقيقه بعد است و حداکثر مدت اثرشان 6-4 ساعت مي‌باشد. با استفاده منظم از برونکوديلاتورها (چهار بار يا بيشتر در روز)، توان آنها (که با افزايش حداکثر جريان بازدمي اندازه‌گيري مي‌شود) کاهش نمي‌يابد اما مدت اثرشان تا حدي کم مي‌شود. از آنجا که برنامه منظم مصرف چهار بار در روز پيامدها را در مقايسه با مصرف در هنگام نياز بهبود نمي‌بخشد (و در بيماران داراي گونه‌هاي ژنوتيپي خاصي از گيرنده بتا ممکن است اثرات زيانباري نيز به همراه داشته باشد)، آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا تنها براي استفاده در هنگام نياز براي بهبود علايم (يا پيش از مواجهه احتمالي با محرک‌هاي شناخته شده آسم، به ويژه ورزش) توصيه مي‌شوند. تجويز آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا پيش از استفاده از کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي براي بهبودِ رسيدن کورتيکوستروئيد به مجاري هوايي تحتاني غيرضروري تشخيص داده شده است. به طور مشابه، نيازي نيست که بيماران، هنگامي که دو دوز يا بيشتر استنشاق توصيه مي‌شود، بيش از 15-10 ثانيه بين آنها فاصله بياندازند.

در بيماران دچار انسداد متوسط يا شديد راه‌هاي هوايي، منحني لگاريتمي دوز- پاسخ را مي‌توان در مورد آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر نشان داد که با دوز بسيار بالا تجويز شده‌اند (تا 400 ميکروگرم سالبوتامول با اينهالر دوزبندي شده). عوارض جانبي وابسته به دوز سمپاتوميتيک شامل ترمور، اضطراب، تپش قلب و تاکي‌کاردي (اما نه پرفشاري خون) شايع هستند و کاهش وابسته به دوز اندک در سطح پتاسيم و منيزيم سرم قابل تشخيص است. باوجود اين، در دوز معمول (دوپاف در هر بار)، عوارض جانبي محرک و ناخوشايند ناشايع هستند. هر چند که اثربخشي برونکوديلاتورهاي بتا آگونيست استنشاقي ممکن است تا حدي کاهش يافته باشد، اما در بيماراني که همزمان بتا بلوکر مصرف مي‌کنند، کنتراانديکه نيستند.

تصميم در اين باره که کدام يک از آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک استفاده شوند، تا حد زيادي بستگي به هزينه آن و ترجيح بيمار يا پزشک دارد. پيربوترول تنها نوعي است که به صورت اينهالر دوزبندي شده و تقويت شده تنفسي موجود است، دستگاهي که از طريق آزاد کردن اسپري تنها در هنگام شروع دم رسيدن دارو را به ريه به حد مطلوب مي‌رساند. لوالبوترول که ايزومر خالص شده چرخشي ـ D سالبوتامول است با هدف از بين بردن عوارض جانبي توليد شده است که برخي معتقدند محدود به ايزومر چرخشي S است. باوجود اين، هنگامي که لوالبوترول با اينهالر دوزبندي شده داده شود، اثربخشي و مجموعه عوارض مشابه با مخلوط راسميک مولکول‌هاي سالبوتامول دارد. سالبوتامول به صورت اينهالر دوزبندي شده عاري از کلروفلوروکربن‌ها (CFC) در دسترس قرار گرفته است و اينهالرهاي حاوي CFC سالبوتامول در 31 دسامبر 2008 از بازار خارج شده‌اند. همانند CFC، ديگر جايگزين آن يعني هيدروفلوروآلکان‌ها (HFA) در راه‌هايي هوايي انسان‌ها وجود دارد اما برخلاف CFC، موجب تخريب لايه ازون استراتوسفريک نمي‌شود.

آگونيست‌هاي کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک که بايد خورده شوند، چه به صورت قرص و چه به صورت شربت، عليرغم راحت به نظر رسيدن (به ويژه براي کودکان خردسال)، بهتر است مصرف نشوند. اين اشکال دارو مدت بيشتري طول مي‌کشد تا اثر کنند، قدرت کمتري دارند و نسبت به آگونيست‌هاي استنشاقي کوتاه‌اثر بتا با عوارض جانبي بيشتري همراه هستند. به طور مشابه برونکوديلاتورهاي آنتي‌کولينرژيک مانند ايپراتروپيوم براي بهبود سريع علايم آسم توصيه نمي‌شوند (و توسط سازمان غذا و داروي ايالات متحده [FDA] توصيه نمي‌شوند). اين داروها بيشتر طول مي‌کشد تا اثر کنند (20 الي 30 دقيقه) و نسبت به برونکوديلاتورهاي استنشاقي بتا آگونيست برونکوديلاتاسيون کمتري ايجاد مي‌کنند. برونکوديلاتورهاي آنتي‌کولينرژيک تنها بايد در موارد نادري استفاده شوند که بيمار نسبت به همه برونکوديلاتورهاي بتا آگونيست، عدم تحمل دارند يا براي درمان حملات شديد آسم يا حملات آسم ايجاد شده توسط بتابلوکرها مصرف شوند.

يک رويکرد جديد به درمان آسم، که هنوز در ايالات متحده مرسوم نشده است، يک آگونيست کوتاه‌اثر بتا آدرنرژيک را با کورتيکوستروييد استنشاقي در يک دستگاه واحد ترکيب مي‌کند و در هنگام نياز براي بهبود علايم مصرف مي‌شود. استفاده از اين دستگاه در مقايسه با استفاده از سالبوتامول به تنهايي در هنگام نياز، با پيامدهاي مطلوبي در بيماران مبتلا به آسم خفيف همراه بوده است. به طور مشابه، برونکوديلاتور طولاني‌اثر بتا آگونيست با شروع اثر سريع (فورموترول) همراه با کورتيکوستروييد استنشاقي در يک اينهالر واحد هم براي درمان نگهدارنده و هم درمان نجات دهنده استفاده مي‌شود. ايمني اين رويکرد در جمعيتي وسيع و متنوع از بيماران همچنان مورد شک است.

کنترل درازمدت

دستيابي به کنترل خوب درازمدت آسم (کاهش علايم آسم، عدم محدوديت فعاليت، کارکرد ريوي طبيعي يا نزديک به طبيعي و نادر شدن حملات آسم که نياز به درمان اورژانس دارند) نياز به يک رويکرد چند جانبه دارد: پرهيز از محرک‌هاي محيطي که مي‌توانند انقباض برونش‌ها و التهاب حاد و مزمن راه‌هاي هوايي را تحريک کنند، پايش تغييرات در فعاليت بيماري، در برخي موارد ايمونوتراپي آلرژن و درمان دارويي. استفاده از داروهاي کنترل کننده بايد تا هنگامي که آسم به خوبي کنترل شود يعني دفعات حمله آسم که نياز به کورتيکوستروئيدهاي سيستميک دارند به حداکثر يک بار در سال برسد، شدت يابد (و افزايش پيدا کند). کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي، گروه دارويي را تشکيل مي‌دهند که بيشترين اثر را در کمک به بيماران براي دستيابي به کنترل خوب آسم دارند.

کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي

اثر کورتيکوستروئيدها در درمان آسم همانند بسياري از بيماري‌هاي التهابي ديگر به دليل فعاليت‌هاي متعدد و ضد التهابي آنها از جمله اثر گسترده بر ترجمه بسياري از ژن‌ها (هم افزايش و هم کاهش تعداد) به اثبات رسيده است. در نمونه‌هاي بيوپسي از راه‌هاي هوايي بيماران مبتلا به آسم که درمان طولاني مدت با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي گرفته‌اند، اختلالات بافت‌شناسي که نمايانگر آسم هستند، نشان داده شده که کاهش يافته‌اند. تغييرات شامل کاهش ماست‌سل‌ها، ائوزينوفيل‌ها، لنفوسيت‌هاي T و سلول‌هاي دندريتيک در مخاط و زيرمخاط، کاهش هيپرپلازي سلول‌هاي گابلت و کاهش آسيب سلول‌هاي اپي‌تليال و کاهش واسکولاريته هستند.

با سرکوب التهاب راه‌هاي هوايي، افزايش غيراختصاصي پاسخ‌دهي برونش‌ها به طور معمول به ميزان دو الي چهار برابر کاهش مي‌يابد. پيامدهاي باليني مطلوب شامل کاهش علايم آسم، افزايش کارکرد ريه، بهبود کيفيت زندگي در ارتباط با آسم و کاهش موارد تشديد آسم از جمله حملات شديد منجر به بستري يا مرگ است. شواهد اندکي وجود دارد که نشان دهد استفاده طولاني مدت از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي مي‌تواند از کاهش فزاينده کارکرد ريه جلوگيري کند که در برخي افراد مبتلا به آسم مشاهده مي‌شود. استروييدهاي استنشاقي التهاب آسم را سرکوب مي‌کنند اما به طور کامل از بين نمي‌برند: در مرحله باثبات بيماري، شاخصه‌هاي التهاب راه‌هاي هوايي (مانند غلظت نيتريک اکسيد بازدمي و ائوزينوفيلي خلط) و بيش‌پاسخدهي برونشها تقريبا 2 هفته پس از توقف استفاده از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي به ميزان پايه بازمي‌گردند.

همه بيماران به يک ميزان از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي سود نمي‌برند. براي مثال سيگاري‌هاي فعلي کمتر احتمال دارد که به اندازه غير سيگاري‌ها اثرات ضد آسم را نشان دهند. نوتروفيلي راه‌هاي هوايي در مقايسه با التهاب ائوزينوفيلي کمتر احتمال دارد که به درمان جواب دهد. تفاوت‌هاي ژنتيکي در افراد مبتلا به آسم ممکن است نشان دهنده عدم پاسخدهي به کورتيکوستروييدها نيز باشد.

اغلب کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در دسترس فعلي هنگامي که خورده و به صورت سيستميک از لوله گوارش جذب شوند، در کبد و پيش از رسيدن به گردش سيستميک دچار غيرفعال‌سازي متابوليک شديد عبور اول مي‌شوند. علاوه بر اين، از آنجا که در کل کمتر از 20از دوز مصرف شده در راه‌هاي هوايي رسوب مي‌کند، تنها مقادير اندکي براي جذب سيستميک از مخاط مجاري تنفسي در دسترس هستند. با استفاده از اين تغييرات در عملکرد هيپوتلاموس ـ هيپوفيز ـ آدرنال به عنوان يک آزمون، اثرات سيستميک را مي‌توان با مصرف کورتيکوستروييدهاي استنشاقي با دوزهاي کم و در حد 88 ميکروگرم فلوتيکازون در روز مشاهده کرد. با وجود اين، اثرات سيستميک نامطلوب درازمدت هر چند که از نظر باليني اهميت ندارند، در ميان بزرگسالاني که دوزهاي کم تا متوسط مصرف مي‌کنند مشاهده مي‌شوند. در دوزهاي بالا (معمولا بيش از 1000 ميکروگرم) بکلومتازون در روز يا معادل آن)، خطر کبودي پوست، آب مرواريد، افزايش فشار داخل چشمي و تشديد تخريب توده استخواني افزايش مي‌يابد. در کودکان، عقب‌ماندگي رشد تقريبا به ميزان متوسط 1 سانتي‌متر در سال اول پس از شروع کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در کودکان در حال رشد رخ مي‌دهد، اما شواهد حاصل از مطالعات در کودکان سنين مدرسه پيش از بلوغ نشان مي‌دهد که حتي هنگامي که اين کودکان درمان درازمدت با کورتيکوستروييدهاي استنشاقي را دريافت مي‌کنند، نهايتا به قد پيش‌بيني شده طبيعي مي‌رسند.

عوارض جانبي حلقي و حنجره‌اي کورتيکوستروييدهاي استنشاقي شامل گلودرد، سرفه در هنگام استنشاق دارو،‌ ضعيف شدن يا خشونت صدا و کانديدياز است. شستشوي دهان پس از هر بار مصرف دارو و استفاده از محفظه‌هاي دريچه‌دار هنگامي که با اينهالر دوزبندي شده استفاده شود، دو روشي هستند که مي‌توانند خطر کانديدياز دهاني (برفک) را به حداقل برسانند (استفاده از محفظه‌هاي دريچه‌دار همچنين ميزان داروي در دسترس را براي جذب سيستميک از اوروفارنکس کاهش مي‌دهد). سرفه را معمولا مي‌توان با تغيير کورتيکوستروييد استنشاقي يا روش مصرف آن از بين برد. ديس‌فوني که معمولا به صورت متناوب است، به نظر مي‌رسد که ناشي از ادم حنجره و ضخامت يا احتمالا ميوپاتي باشد. اين عارضه معمولا با قطع موقت دارو و همچنين تغيير در نسل آئروسل و الگوي جريان قابل رفع است (مثلا تغيير اينهالر يا پودر خشک به يک اينهالر دوزبندي شده با محفظه دريچه‌دار).

هنگامي که بکلومتازون اولين بار براي درمان آسم در اواسط دهه 1970 معرفي شد، براي استفاده چهار بار در روز تجويز مي‌شد و هر پاف دارو از اينهالر دوزبندي شده حاوي تنها 42 ميکروگرم دارو بود. از آن زمان تاکنون فرآورده‌هاي کورتيکوستروييد بيشتري در دسترس قرار گرفته‌اند، از جمله داروهايي که قويتر هستند، دوزهاي بيشتر را با هر بار استنشاق به بيمار مي‌رسانند و براي استفاده يک يا دو بار در روز توصيه مي‌شوند، ويژگي‌هايي که در افزايش اثربخشي و پذيرش بيمار نقش دارند (جدول 2).

تفاوت‌هايي ميان کورتيکوستروييدهاي استنشاقي مختلف وجود دارد. انتخاب تا حد زيادي براساس راحتي دوزاژ برنامه‌ريزي شده (يک يا دو بار در روز) و روش مصرف اينهالر دوزبندي شده، اينهالر با پودر خشک يا محلول براي نبولايزر)، دوز شروع و انعطاف‌پذيري تغييرات دوز، هزينه براي بيمار و عوارض جانبي مشاهده شده است. تنها تفاوت‌هاي اندکي در پيامدهاي درماني فرآورده‌ها ديده شده است.

اثربخشي استفاده از کورتيکوستروييدهاي استنشاقي با دوز بالا براي کنترل آسم پايدار و شديد ثابت شده است. باوجود اين، منحني دوز ـ پاسخ درماني (بهبود جريان بازدمي) براي کورتيکوستروييدهاي استنشاقي تقريبا صاف است در حالي که منحني دوز ـ جذب سيستميک به نظر خطي مي‌رسد. در نتيجه،‌ راهبردهايي که مي‌توانند آسم را بدون استفاده از دوزهاي بالاي کورتيکوستروئيدهاي استنشاقي کنترل کنند، مطلوب هستند و کاهش دوز کورتيکوستروييدهاي استنشاقي در بيماران مبتلا به آسم کنترل شده (که به عنوان درمان «کاهش يابنده» شناخته مي‌شود) را اغلب مي‌توان بدون ايجاد مشکل در کنترل آسم انجام داد.