نانو ذرات مغناطیسی در داروسازی هدفمند

نانوذرات مغناطیسی یکی از مهمترین و پرکاربردترین انواع نانومواد می باشند که ویژگی های منحصر به فردشان موجب ایجاد کارایی های خاص آنها نسبت به سایر نانوساختارها می شود. این ذراتدر شاخه های مختلف قابل کاربردهستند. اما نقش آنها در زیست – پزشکی به ویژه در زمینه دارورسانی قابل توجه است به آن جهت که مغناطیس ذاتی آنها بسیاری از کارها از جمله هدف یابی را تسهیل می کند که این خود در دارورسانی بسیار مهم و ضروری می باشد.
در مقاله حاضر سعی شده است اطلاعات کلی پیرامون نانو ذرات مغناطیسی و ویژگی های ذرات در کاربری های زیست – پزشکی داده شود و در ادامه به طور خاص برروی ویژگی های این ذرات در دارورسانی توجه شده است و کاربردهای مختلف آنها مورد بررسی قرار گرفته است.همچنین اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، اشاره شده است. در ادامه، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی،ورود ذرات به بدن،هدف یابی وآزادسازی دارو بحث شده است و در نهایت بحث مختصری در ارتباط با فارموکینتیک داروها و سمیت آنها در بدن ارائه شده است.

۱- مقدمه
سیستم های دارورسانی بر پایه فناوری نانو به سبب تغییر فارموکنتیک دارو،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت و افزایش نیمه عمر دارو موجب بهبود چشمگیر در درمان های دارویی شده اند.تمام این ویژگی ها ازانتقال هدفمند دارو میسر می شود که در این بین نقش نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) به عنوان حامل های دارورسانی به خاطرداشتن ویژگی های منحصر به فرد علاوه بر ویژگی های معمول در سایر نانومواد پررنگ تر است [1].

نانوذرات مغناطیسی که بخش بزرگی از نانومواد را به خود اختصاص می دهند پتانسیل انقلاب در بخش تشخیص و درمان های کلینیکیبه سبب خواص منحصر به فرد از جمله مومنتوم تشدید شده مغناطیسی و سوپر پارا مغناطیسی و قدرت برهم کنش های زیستی درسطوح سلولی و ملکولی را دارا می باشند[2].

استفاده پزشکی از پودرهای مغناطیسی به دوران یونان باستان و روم برمیگردد، ولی به شکل اصولی و تحقیقاتی از سال ١٩٧٠ در علوم بیولوژی و پزشکی استفاده شد[1] وپیش بینی می شود این ذرات در آینده نقش چشمگیری در رفع احتیاجات حیطه سلامت بشریت خواهند داشت [2].MNP ها با تکیه بر فناو ری نانو محدوده گسترده ای از کاربردهای تشخیصی و درمانی در بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی را تسهیل کرده اند[3]. نانوذرات مغناطیسی به فراوانی در تحویل هدفمند عوامل درمانی استفاده می شود وبر اساس هدف یابی دارویی مغناطیسی (MDT= Magnetic drug targeting) که شامل تمایل قوی بین لیگاند و گیرنده می باشدیا ازطریق جذب مغناطیسی بافت خاص عمل می کنند[2]. MNPها به سبب امکان کنترل از راه دورعوامل درمانی در انتقال ذرات به بافت مورد نظر بسیار قابل توجه هستند، وبه همین سبب آنها را حامل های هدفمند مغناطیسی می نامند(MTC= magnetic targeted carriers).

خواص منحصر به فرد این نوع از نانوذرات شامل سوپر پارامغناطیسی، فوق اشباعیت و پذیرفتاری مغناطیسی می باشد کهاز خصوصیات مغناطیسی ذاتی آنها منشا می گیرد.از سویی دیگر با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد که منجر به افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی می شود[4].
از کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی می توان به موارد زیر اشاره کرد :

• انتقال هدفمند ترکیب مورد نظر از جمله ژن،دارو،سلول بنیادی،پروتئین و آنتی بادی به بافت وسلول هدف [4].
• تصویر برداری بر پایه رزونانس مغناطیسی[4].
• درمان سرطان با روش هایپرترمی[1].
• جداسازی سلول ها و ماکروملکول ها و تخلیص سلولی[4].
• -کاربرد در زیست حسگر ها
• امکان ردیابی ذرات در شرایط برون تن( in vitro)ودرون تن ( in vivo) از طریق تصویر برداری تشدید مغناطیسی (MRI= magneticresonance imaging)
• آزمایش های ایمونوسیتو شیمیایی

شکل 1کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست – پزشکی را نشان می دهد.

شکل 1- کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست - پزشکی

۲- ذرات مغناطیسی
ذرات مغناطیسی مواد فاز جامد پاسخ دهنده به مغناطیس هستند که می توانند به شکل نانوذره منفرد یا تجمعی از ذرات میکرو و نانو باشند.هر کدام از انواع نانوذرات در زمینه خاصی استفاده می شوند.ترکیب،سایز و مسیر سنتز نانو ذرات مغناطیسی با توجه به نوع کاربری آنها متفاوت است اما ذرات سوپر پارامغناطیس، فرو و فری برای انواع کاربردهای دارورسانی قابل استفاده هستند. اینگونه مواد به دلیل گشتاور مغناطیسی واحد شبکه و ساختار دمین ها شدیدا از میدان مغناطیسی خارجی متاثر می شوندبه نحوی که در غیاب میدان مغناطیسی خارجی به صورت یک ذره غیر فعال عمل می کنند.
تک دمین بودن و سوپرپارامغناطیسی ازویژگی های نانوذرات مغناطیسی هستند که منشا بسیاری از خواص منحصر به فردشان می باشد.

2-1- ذرات تک دامنه (دمین)
دیواره های دمین دارای یک پهنای مشخصی هستند و گروهی از اسپین های هم جهت را که به شکل هماهنگ عمل می کنند در قالب یک ناحیه(دمین)جدا می کنند. شکل گیری و پایداری دمین ها با مصرف انرژی همراه است. وقتی اندازه ذره به قطر بحرانی کاهش می یابد ذرات تک دامنه تشکیل می شوند که تشکیل دیواره در این شرایط از نظر انرژی مناسب نیست [5].

مطمئناً درک و کنترل خواصمغناطیسی نانوذرات، مکانیسم خواص ‏مغناطیسی مواد و طراحی و کنترل آن را روشن خواهدساخت. نانوذرات مغناطیسی، به دلیل کاهش ‏حوزه‌های مغناطیسی و در نتیجه ایجاد خاصیتسوپر پارامغناطیس آینده‌ی درخشانی دارند[6].
2-2-سوپر پارا مغناطیسی
خواص سوپر ‏پارامغناطیس نانو ذرات مستقیماً تحت تاثیر آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات است.‏ هنگامی که ممان مغناطیسی نانو ذرات در جهت محور آسان بلور است، مقدار انرژیآنیزوتروپی ‏مغناطیسی (EA‏) کمینه می‌شود. در نانوذرات مغناطیسی کروی، آنیزوتروپی بلور مغناطیسی برابر باآنیزوتروپی ‏مغناطیسی کل است. این آنیزوتروپی به عنوان سدی برای تغییر جهت مغناطیسیاست. هنگامی که ‏اندازه نانوذرات تا حد آستانه‌ایی کاهش می‌یابد،‏EA‏ برابر با انرژی فعال‌سازی ‏گرمایی ‏‎(KBT)‎‏ می‌شود. با وجود سد انرژی آنیزوتروپی کوچک، جهت مغناطیسی نانوذرات به راحتی ‏توسط انرژی فعال‌سازی گرمایی ویا میدان مغناطیسی خارجی تغییر می‌کند. اگر انرژی گرمایی بیشتر ‏از ‏EA‏ باشد، تمام جهات و ممان مغناطیسی در جهات کاتوره‌ایی قرار می‌گیرند. اساساً رفتار کلی‏نانوذرات مغناطیسی مانند اتم‌های سوپر پارامغناطیس است. اگرچه نانوذرات هنوز خاصیتمغناطیسی ‏کمی دارند هر ذره مانند یک اتم پارامغناطیس عمل می‌کند، اما ممان مغناطیسی بزرگی دارد. چنین ‏رفتاری، سوپر پارامغناطیس نامیده می‌شود(شکل 2). در ماده‌ی سوپر پارامغناطیس، جهت مغناطیسی نانوذرات به ‏جای جهت خاصی، سریعاً در حال تغییراست. دمایی که سد انرژی آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات ‏همیشه بر اثرژی فعال سازی گرمایی غلبه می‌کند، دمای بلوکه نامیده می‌شود[6].

شکل٢- ساختار مواد سوپر پارامغناطیس

2-3- اثر میدان مغناطیسی بر ذرات مغناطیسیذرات مغناطیسی تحت یک میدان مغناطیسی خارجی می چرخند و به منظور جابجایی ذرات در یک جهت خاص از فضا باید از یک میدان ناهمگن استفاده شود (شکل 3).اثر نیروی مغناطیسی بر روی این ذرات در یک سوسپانسیون مایع با مغناطش ذرات،چگالی جریان مغناطیسی و گرادیان میدان مغناطیسی متناسب است[5].

شکل ٣- اثر میدان خارجی بر ذرات مغناطیسی
2-4- فروفلوئید(سیال مغناطیسی)

نانو ذرات مغناطیسی در یک مایع مناسب پایدار می شوند این ترکیب از الگومره شدن ذرات ممانعت می کند و یک محلول کلوییدی را تشکیل می دهد که به آن فروفلوئید گویند. در روش های قدیمی تر از تخریب ذرات بزرگ در محلول آلی مناسب در جهت تهیه فروفلوئید ها بهره می بردند ولی اخیرا از روشهای سنتز شیمیای استفاده می کنند[5].
به منظور به دست آوردن یک ترکیب فروفلوئید پایدار در محیط فیزیولوژیک با pH طبیعی و قدرت یونی متناسب، سطح ذرات باید عملکردی (عامل دار) شوند. این ذرات با دکستران، آلبومین یا پلیمر های سنتزی مثل متااکریلات پوشش داده می شوند[5].

3- ویژگی های نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی
• MNP ها باید ساختار کریستالی داشته باشند و هر ذره تنها یک دمین داشته باشد[5].
• توزیع اندازه نانو ذرات تا حد ممکن باریک باشد و دارای توزیع هم سایز باشند[5].
• تمام نانوذرات در یک نمونه خاص باید هم شکل باشند. به طور غالب از نانوذرات کروی استفاده می کنند.البته از ساختار های پیچیده تر مثل نانوسیم ها و نانوتیوپها نیز بهره می برند[5].
• پایداری و زیست سازگاری:یکی از ضروریات برای کاربردهای زیست پزشکی می باشد و با استفاده از ساختارهای پوسته - هسته(core-shell)قابل دست یابی است که شامل یک هسته اکسید فلزی یا فلزی می باشد که در پوششی از پلیمر یا مواد غیرآلی قرار گرفته است که به ذرات زیست سازگاری داده و یا امکان اتصال به بیوملکول ها رافراهم می آورد[4].
• اندازه کوچک و سایز هیدرودینامیک: داشتن انداره کوچکتر از 50 نانومتریکی دیگر از ویژگی های مورد نظر در این زمینه می باشد. به این دلیل که انتشار را تسهیل می کند و ذرات را از برداشته شدن توسط سیستم رتیکولواندوتلیال بدن (RES) در امان می دارد[1].

4- مزایای نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی
1-4- اندازه
اندازه آنها در محدوده یک سلول کوچک (10 تا 100 میکرون)، ویروس(20 تا 45 نانومتر)،پروتئین (5 تا 50 نانومتر) یا ژن (با پهنا 2نانو متر و طول 10 تا 100نانومتر) می تواند باشد بنابراین امکان نزدیک شدن و یا وارد شدن به ساختار های زیستی را ممکن می سازد و چنانچه ذرات با ملکول های بیولوژیکی مناسب پوشانده شوند توانایی بر هم کنش با این ساختارها را پیدا می کنند و یا به آنها متصل می شوند. به همین دلیل یک تکنیک قابل کنترل و دقیق در نشاندار کردن ساختارهای زیستی می باشد[5].

4-2-قابلیت کنترل از راه دور
نانوذرات مغناطیسی بواسطه گرادیان میدان مغناطیسی خارجی که همراه با نفوذپذیری ذاتی میدان مغناطیسی در داخل بافت های انسانی است قابل دستکاری و کنترل می باشند.
این عملکرد و کنترل از راه دور در انتقال و تجمع نانوذرات مغناطیسی،نشاندار کردن اختصاصی ساختارهای زیستی و به طور خاص در انتقال دارو های ضد سرطان به بافت توموری هدف استفاده می شود (شکل 4) [5].

شکل٤- هدایت نانو ذرات موجود در بدن با اعمال میدان مغناطیسی خارجی

4-3-واکنش رزونانسی به تغییرات میدان
این ذرات می توانند به صورت رزونانسی به تغییرات وابسته به زمان میدان پاسخ دهند و امکان انتقال انرژی از میدان تهییج شده به نانوذرات را فراهم کنند. و به این سبب نانوذرات می توانند منجر به افزایش دما شده که از این خاصیت در هایپر ترمی برای درمان و یا به عنوان عوامل تقویت کننده شیمی درمانی و رادیو درمانی استفاده می شود[5].

5-مشخصات ذرات مغناطیسی در کاربردهای پزشکی
5-1- جنس ذرات

جنس ذرات مغناطیسی که به طور غالب استفاده می شوند شامل فریت ها با ترکیب عمومی M)Fe2O4) (که M می تواند یک کاتیون دو ظرفیتی مثل Ni,Co,Mg,و یاZnباشد)،مگنتیت(Fe3O4)و مگهمیت(Fe2O3 ) می باشد[4] و نمونه هسته های جدید شامل آهن،کبالت و نیکل است[5].
5-1-1آهن اکسید
در مصارف پزشکی عموما به دو شکل مگنت های سوپرپارامغناطیس مگنتیت (Fe3O4) و مگهمیت (Fe2O3ɣ) به کار میروند [4].
اندازه ذرات غالبا در محدوده30-3نانومتر و توزیع اندازه حدود %20-10 و قابلیت پراکندگی در آب را دارند . برای استفاده از این ذرات در کاربردهای زیست پزشکی قابلیت انحلال در آب ضروری می باشد.
با جایگزینی آهن موجود در ساختارهای مگنتیت ومگهمیت با کبالت و نیکل خواص مغناطیسی تغییر می کند.

5-1-2-ذرات بر پایه کبالت
این ذرات با میدان برهم کنش های قویتری دارند مشکل این نانوذرات، سمیت ناشی از نشت کبالت می باشد که با کپسوله کردن غیرآلی کبالت مثلا با سیلیکا تا حدی بهبود داده می شود[4].

5-1-3-ذرات مغناطیسی بر پایه آهن
مشکل عمده استفاده از این ذرات در کاربردهای پزشکی مشکل حساسیت بالای آنها به اکسیداسیون می باشد که برای حل مشکل از پوشش یا آلیاژهایی مثل پلاتین ،کبالت و کربن استفاده می کنند[4].

5-2-شکل ذرات
ذرات مغناطیسی در مصارف پزشکی به دو شکل اصلی موجود هستند :

5-2-1- ساختار پوسته- هسته(core-shell): به صورت هسته فلزی که با مواد زیست سازگار پوشیده شده اند که به خاطر آماده سازی راحتتر و کنترل بهتر بیشتر مورد توجه هستند(شکل 5).

شکل5 - نمونه core-shell از هسته فلزی که با سیلیکایا پلیمرهایی مثل PVAویا دکستران پوشیده شده اند.

یک نوع از MNPکه دارای ساختار core-shellمی باشنددر آن هسته آهن اکسید مغناطیسی به شکل مگنتیت(Fe3O4) ویا مگهمیت(γFe2O3) است و ساختار پوسته از موادی مثل سیلیکا،دکستران،PVA یا فلزاتی مثل طلا که امکان اتصال گروه های عملکردی بوسیله رابط (cross-linker) را فراهم می کند. این چنین ذراتی با استفاده از سورفاکتانت های یونی و غیر یونی و یا از طریق کپسوله کردن در داخل ساختارهایی مثل قفس های کربنی یا پروتئین های فریتین سنتز می شود و در نهایت بوسیله اتصال گروه های کربوکسیل،آمین،بیوتین،استرپتوویدین،آنتی بادی و ...عامل دار می شود[5].

5-2-2- ذرات جایگذاری شده در پلیمر متخلخل: به شکل پلیمر های متخلخل زیست سازگار است که نانوذرات مغناطیسی در آنهاجایگذاری شده اند.مزایای این روش در تولید ذرات با توزیع اندازه نسبتا باریک و مورفولوژی کروی و مشخص می باشد[4] و ذرات core-shell می توانند عامل دار شوند،امکان اتصال دارو و یا ژن را فراهم کند و یا در ماتریکس تجزیه پذیر جایگزین شوند[3].

شکل 6 انواع ساختارهای MNP را نشان می دهد.

شکل6- ساختار های A, B :MNP) که در پوشش پلیمری کاملا کپسوله شده است C) کپسوله شده لیپوزومی D) - ساختار MNP با ساختار پوسته – هسته

بحث و نتیجه گیری
در این بحث، علاوه بر معرفی نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) از آنها به عنوان حامل های دارورسانی یاد شد. بخش عظیمی از نانومواد در گستره نانوذرات مغناطیسی قرار می گیرند و لذا نمی توان نقش آنها را در معالجات نادیده انگاشت. از زمان یونان باستان که زمان کشف اینگونه ذرات است تاکنون در کاربری تشخیصی و درمانی بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی به کار رفته اند و همچنین برای تحویل هدفمند در دارورسانی مورد استفاده قرار گرفته اند. این ذرات واجد خواص منحصربه فردی هستند که مجموعه آنها با پوششهای سطحی، به نانو ذرات مغناطیسی خواص زیست پزشکی مطلوبی می بخشد. با توجه به این مطلب کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی از جمله اولویتهای مطرح شده در این مقاله بود. بر انواع ذرات مغناطیسی، تاثیرات میدان بر آنها و ویژگی ها، مشخصات و مزایای مصرف این نانوذرات در پزشکی نیز تمرکز شد.