آنتي بيوتيك

مقدمه

آنتي بيوتيك ها مواد ضد ميكروبي هستند كه از ميكرو ارگانيسم هاي ديگري بدست آمده اند. تقريباً تمامي آنتي بيوتيكهاي شناخته شده را از كشت قارچها و باكتريها بدست مي آورند . از بين باكتريها استرپتوميسس ها و باسيلوس ها و از ميان قارچ ها ، پني سليوم ها و آسپرژيلوس ها بيشتر مولد آنتي بويتيك اند.انواع مختلف آنتی‌بیوتیک‌ها از لحاظ خصوصیات شیمیایی، فیزیکی، داروشناسی، طیف ضد میکروبی و مکانیسم عمل با هم متفاوت هستند.

تاریخچه

مدتها قبل از کشف پنی‌سیلین بشر آموخته بود بطور تجربی بعضی مواد خام را به عنوان عامل ضد میکروب مورد استفاده قرار دهد. ۶۰۰ - ۵۰۰ سال قبل از میلاد، چینی ها شیره کپک زده لوبیای شور را برای درمان عفونتها بکار می‌بردند. اولين شكل آنتي بيوز باكتريها در سال 1877 بوسيله پاستور و ژوبر نشان داده شد.

اين دانشمندان مشاهده كردند كه بعضي از باكتريها مانند شاربن وقتي با بعضي ديگر از باكتريهاي ساپروفيت مانند باسيل سوبتليس مخلوط شود رشد آنها بكندي صورت مي گيرد . ابتدا خيال مي كردند كه باسيل سوبتليس اكسيژن محيط را گرفته و مانع تنفس باسيل شاربن مي گردد. ولي چندين سال بعد در سال 1880 پاستور باكتريهای پاستورلامولتوسیدا را پيدا كرد و نشان داد اگر صاف شده كشت پاستورلامولتوسيدا در مجاورت باسيل سوبتليس و پيوسيانيك قرار بگيرد رشد نخواهد كرد. صاف شده اين باسيل ها نيز از رشد پاستورلا مولتوسيدا جلوگيري ميكرد. بالاخره پاستور در يادداشت هاي خود مي نويسد كه اين ترشحات در آينده ممكن است براي درمان بيماريها مورد استفاده قرار بگيرد . در سال 1885 بابس (Babes) مشاهده كرد كه بعضي از ميكروبهاي هوازي ساپروفيت موادي ترشح مي نمايند كه باكتريهاي بيماريزا را مي كشد. در سال 1896 رو (Roux) پني سليوم را براي از بين بردن باسيل حصبه و كلي باسيل بكار برد.

در سال 1899 امرليش لو از باسيل پيوسيانيك ماده اي استخراج كرد بنام پيوسياناز كه در درمان بيماري سياه زخم و عفونت هاي چرك زا بكار رفته است. ولي در حقيقت مطالعه درباره ي آنتي بيوتيك ها از سال 1929 شروع شد . فلمينگ موقعي كه كلني هاي استافيلوكوك بيماري زا را روي ژلوز كشت مي داده متوجه شد كه استافيلوكوكها گاهي توسط قارچ هايي احاطه مي شود، اين قارچ ها مانع رشد استافيلوكوك مي گردند. اين قارچ ها را پني سليوم نوتاتوم نام گذاري كرد. فلمينگ عصاره اين قارچ را تهيه نمود و براي جدا كردن بعضي از باكتريها مانند هموفيلوس آنفلوانزا بكار برد. ولي بعد ها به فكر افتاد كه آنرا در درمان عفونت ها بكار برد. در سال 1939 چين و فلوري با ساير همكاران آكسفورد خود كشت خالص پني سيلين را تهيه نمود و آنرا به حالت كريستاليزه بدست آورد و خواص درماني آنرا نشان داد.پس از تهيه پني سيلين عده اي محققين از قارچ ها و آكتينوميست ها موادي بتدريج استخراج كردند كه مي توانست در درمان بيماريها مورد استفاده قرار بگيرد. بموازات اين بررسي ها تحقيقات در زمينه خواص ضد ميكروبي بعضي از مواد شيميايي آغاز گرديد. در سال 1903 ارليش نشان داد كه بعضي از مواد شيميايي مانند رنگهاي آزرونيك خاصيت ضد ميكروبي دارد ، ولي براي سلول هاي بدن سمي نمي باشد. به دنبال اين زمينه، مطالعات محققين در روي مواد شيميايي ضد ميكروبي شروع شد ]2[.

طبقه بندي آنتي بيوتيك ها

تعداد و اهميت آنتي بيوتيك ها به حدي است كه طبقه بندي هاي متعددي را ايجاب مي نمايد .

طبقه بندي آنتي بيوتيك برحسب منشا ء توليد ، طبقه بندي آنتي بيوتيك ها بر حسب پايگاه فعاليت ، تقسيم بندي بر اساس دامنه فعاليت ، - طبقه بندي آنتي بیوتيك ها بر حسب ساختمان شيميايي.

1- طبقه بندي آنتي بيوتيك برحسب منشا ء توليد:

بر حسب مبداء ممكن است سنتز آن شيميك يا ميكروارگانيسم باشد. از حدود 2500 آنتي بيوتيك شناخته شده تقريباً 70% توسط ميكروارگانيسم ها و از اين تعداد 60 % توسط اكتينوميست ها ساخته مي شود.

2- طبقه بندي آنتي بيوتيك ها بر حسب پايگاه فعاليت :

در برخي از طبقه بندي ها ، آنتي بيوتيك را برحسب پايگاه اثر (جدار ، غشاء ، اسيدهاي نوكلئيك ، پروتئين ها و غيره ) ، تقسيم بندي مي كنند.

3- تقسيم بندي بر اساس دامنه فعاليت :

برخي از آنتي بيوتيك ها فقط بر روي گروه خاصي از ميكروارگانيسمها موثرند:

الف- برخي فقط بر روي باكتريهاي گرم منفي موثر مي باشند.

ب- برخي فقط بر روي باكتريهاي گرم مثبت موثرند.

ج- برخي از آنتي بيوتيك ها ضد قارچ ، ضد تومور و يا ضد پروتوزوئر هستند.

د- برخي از آنتي بيوتيك ها دامنه فعاليت وسيعي دارند.

4- طبقه بندي آنتي بیوتيك ها بر حسب ساختمان شيميايي :

اين طبقه بندي بيش از همه متداول است و بر پايه ساختمان شيميايي آنتي بيوتيك ها قرار دارد. بنابراين همانطوريكه ملاحظه مي شود داشتن يك طبقه بندي كامل براي آنتي بيوتيك ها مشكل بنظر مي رسد ، ولي بطور كلي مي توان آنتي بيوتيك ها را به دو دسته تقسيم كرد:

اول :آنتي بيوتيك هايي كه از راه سنتز بدست مي آيند.

دوم: آنتي بيوتيك هاي طبيعي كه از راه ميكروارگانيسم هاي زنده مانند باكتريها ، قارچ ها بدست مي آيند.

اول :آنتي بيوتيك هايي كه از راه سنتز بدست مي آيند.

آنتي بيوتيك هاي سنتتيك عبارتند از :

1-سولفاميدها

2-تيوسمي كاربازون ها (Thio –Semicarbazone)

3- اسيد پارا آمينوساليسيليك

4- هيدرازيد اسيد ايزونيكوتينيك (hydrazide acid iso Nicotinique)

5- اسيد ناليديكسيك

6-نيتروفورانها

دوم- آنتي بيوتيك هاي طبيعي :

اين نوع آنتي بيوتيك ها ممكن است از باكتريها ، قارچ ها و اكتينوميست ها بدست آيد. به ترتيب به ذكر آنها مي پردازيم .

A . آنتي بيوتيك هايي كه از باكتريها به دست مي آيند:

مصرف اين آنتي بيوتيك ها امروزه كم است و اولين آنتي بيوتيكي كه بدست آمد پيوسياناز Pyocyanase است و بقيه عبارتند از :

1- تيروتريسين (Tyrothricine) : اولين مرتبه از باسيلوس برويس B.brevis بدست آمد.

2- باسيتراسين (Bacitracine) : اولين مرتبه در سال 1945 از باسيلوس سوبتليس بدست آمد.

3- پلي ماكزين (Polymyxine) : اولين مرتبه از باسيلوس پلي مايكزا پيدا شد.

4- سوبتيلين (Subtiline) : از باسيلوس سوبتيليس جدا شد.

5- كليستين يا كلي مايسين (Colistine) در سال 1950 از باسيلوس كلي ستينوس (B.Colistinus) بدست آمد.

B. آنتي بيوتيك هايي كه از قارچ ها بدست مي آيند:

بغير از آنتي بيوتيك هاي كم اهميت مانند اسيد پني سيلينيك (Acide Penicilinique) و اسيد آسپروژيليك كلاوي فورمين (Claviformine) ، فلاوي سيدين (Flavicidine) كه اثرات باكتري كش آن كم ولي سميت آن زياد است . آنتي بيوتيك هاي ديگري در پزشكي مورد مصرف هستند كه عبارتند از :

پني سيلين براي اولين مرتبه توسط فلمينگ از پني سيليوم نوتاتم استخراج شد و سفالوسپورين كه متعلق به خانواده بتالاكتامين (Beta Lactamine) مي باشد و از قارچي بنام سفالوسپوريوم آكرومونيوم توسط آبراهام پيدا شد.

C. آنتي بيوتيك هايي كه بوسيله اكتينوميست ها توليد مي شود:

اكتينو ميست ها ميكروارگانيسم هايي هستند بي حركت به دسته باكتريها تعلق دارند ، آنتي بيوتيك هاي مختلف را مي توانند ترشح نمايند آنها را ميتوان در آب ، خاك و گياهان پيدا نمود.

در سال 1914 واكسمن براي اولين بار از اكتينومايسین آنتي بيوتيكوس ماده اي بنام اكتي نوماسين استخراج نمود. ولي چون سميت زيادي داشت مورد استفاده قرار نگرفت . سال بعد از اكتينوميس لاراندولا ماده اي بنام استرپتوتريسين (Streptothricine) استخراج كردند. اين ماده بر روي باكتريهاي گرم مثبت و گرم منفي دارای اثر باكتريواستاتيك ولي بي نهايت سمي است و در درمان عفونت هاي موضعي از آن استفاده مي شود.

امروزه تعداد زيادي آنتي بيوتيك ها را از اكتينوميس ها استخراج كرده اند كه مهمترين آنها عبارتند از :

الف- اوليگو ساكاريدها :

به دو دسته زير تقسيم مي شوند:

1- استرپتومايسين : اولين مرتبه توسط واكسمن از استرپتومايسين گريزئوس در سال 1944 بدست آمد.

2- آنتي بيوتيك هاي بازيك :

آنتي بيوتيك هايي هستند كه در بعضي صفات با استرپتومايسين مشترك مي باشند . مابين آنها آنتي بيوتيك هاي زير را مي توان نام برد:

- نئومايسين

- وايو مايسين

- فرامايسين

- كانامايسين

- گارامايسين

ب- كلرامفنيكل ها

ج- تتراسيكلين ها

د- ماكروليدها (اريترومايسين – اسپرامايسين – اولئاندومايسين )

مکانیسم اثر

مكانيسم عمل داروهاي ضد ميكروبي كاملاً شناخته نشده است ولي بطور كلي در 4 عنوان جاي مي گيرند :

a-جلوگیری از ساخت دیواره سلولی باکتری

b- اختلال در عملکرد غشاء سلولی

c- مهار پروتئین سازی

d- آنتی بیوتیکهای مهار کننده سنتز اسيد نوكلئيك

در زير توضيح مختصري راجع به آنها بيان گرديده است:

a-جلوگیری از ساخت دیواره سلولی باکتری

باكتريها يك لايه خارجي سخت دارند كه ديواره سلولي آنهاست و شكل ميكرو ارگانيسم را تعيين مي كند و از سلول باكتري كه فشار اسموتيك بالايي دارد محافظت مي نمايد . فشار داخلي باكتريهاي گرم مثبت ، سه تا پنج برابر بيشتر از باكتريهاي گرم منفي است . آسيب به ديواره سلولي (توسط ليزوزيم ) يا مهار توليد آن ، به متلاشي شدن سلول مي انجامد .

آنتی بیوتیکهایی که باعث مهار سنتز دیواره ی سلولی می شوند عبارتند از :

پنی سیلین ها شامل پنی سیلین G (بنزیل پنی سیلین ) ، پنی سیلین V ، آمپی سیلین ، نفسیلین ، تیکارسیلین ،کاربنی سیلین ، کلوکاسیلین – سفالوسپورین ها ، باسی تراسین ، وانکومایسین ، سیکلوسرین ، نووبیوسین، تیکوپلانین ، ریستوستین ، فوزومیوسین و فسفونوپپتیدها

پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها در ساختمان خود دارای حلقه ای موسوم به بتالاکتام می باشند و لذا آنها را آنتی بیوتیکهای دسته بتالاکتام می نامند.

تمام پنی سیلینها دارای یک هسته مرکزی به نام « 6 آمینو پنی سیلانیک اسید» (6- Amino Penicillanic acid) هستند که خود شامل سه قسمت است : یک حلقه تیازولیدین (a) – یک حلقه بتا لاکتام (b) یک گروه آمینی آزاد (c) . از ترکیب گروه آمینی آزاد اسید پنیسیلانیک با گروه کربوکسیل آزاد رادیکالهای مختلف می توان تعداد بسیار زیاد و نامحدودی از ترکیبات پنی سیلین را سنتز کرد.

سفالوسپورین ها نیز ترکیبات بتالاکتام با هسته 7-آمینوسفالوسپورانیک اسید می باشند که با اتصال گروههای جانبی R مختلف مجموعه متنوعی دارو در حد انبوه تولید شده است.

هر باکتری برای ساختن دیواره ی سلولی خود احتیاج به آنزیمهایی دارد تا بتواند پیشسازها را به یکدیگر متصل کند. از جمله این آنزیمها می توان ترانس پپتیداز و کربوکسی پپتیداز را اشاره کرد. این آنزیمها از این جهت که می توانند به آنتی بیوتیکهایی که حلقه بتا لاکتام دارند متصل شوند ،PBPs (Penicillin Binding Proteins) می نامند . پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها مانع فعالیت آنزیمهای ترانس پپتیداز شده و از عمل ترانسپپتیداسیون در دیواره ی سلولی ممانعت می کنند.

چون برای اعمال اثر پنی سیلین ها و سفالوسپورین ها ، سنتز فعال دیواره سلولی مورد نیاز است ، میکرو ارگانیسم های غیر فعال از لحاظ متابولیک ، اشکال L یا مایکوپلاسماها و سلولهای پستانداران که همگی فاقد دیواره ی سلولی هستند نسبت به این داروها مقاومند .

باکتریهای گرم مثبت نسبت به باکتریهای گرم منفی حساسیت بیشتری به داروهای بتالاکتام دارند که این تفاوت به تفاوتهای ساختمانی دیواره سلولی آنها (به عنوان مثال مقدار پپتیدوگلیکان ، وجود گیرنده ها و لیپیدها ،ماهیت پیوندهای متقابل ، فعالیت آنزیمهای اتولیتیک ) مربوط می شود.

هرگاه باکتری در مقابل این آنتی بیوتیکها قرار گیرد و PBPs به آنتی بیوتیک متصل شود، آنزیمهای اتولیتیک دیواره فعال می شوند و این امر مرگ سلولهای باکتریایی را بدنبال دارد . در باکتریهای گرم مثبت ، پنی سیلین ها باعث آزاد شدن لیپیدها و اسید تیکوئیک می گردند (که در باکتریهای گرم منفی وجود ندارند )که این مواد روند اتولیتیک را فعال می کنند .

مکانیسم عمل سیکلوسرین در جلوگیری از سنتز دیواره سلولی اینگونه است که آنزیم د-آلانین رآسماز را مهار کرده در نتیجه دآلانین دیگر در پپتیدوگلیکان قرار نمی گیرد .

سفالوسپورین ها برای سهولت کار به 3 گروه یا نسل تقسیم شده اند:

الف- سفالوسپورین های نسل اول : این گروه فعالیت بسیار زیادی بر علیه کوکسی های گرم مثبت (به استثنای انتروکوک و استافیلوکوکهای مقاوم به پنی سیلین ) و اثر متوسطی بر علیه برخی از باسیلهای گرم منفی دارند مانند سفالکسین – سفازولین – سفالوتین – سفرادین.

ب- سفالوسپورین های نسل دوم : تمام داروهای این گروه برعلیه ارگانیسمهای تحت پوشش داروهای نسل اول اثر دارند اما پوشش بیشتری بر علیه باسیلهای گرم منفی ایجاد می کنند ، اما برپسودوموناس آئروجینوزا تاثیری ندارند مانند سفوکسی تین

ج- سفالوسپورین های نسل سوم : داروهای این گروه فعالیت کمی بر علیه کوکسی های گرم مثبت دارند ،اما یکی از مزایای آنها افزایش فعالیت بر علیه باسیلهای گرم منفی از جمله پسودوموناس آئروجینوزا است. مانند سفوتاکسیم – سفی کسیم – سفتازیدیم .

b- آنتی بیوتیکهایی که مکانیسم عمل آنها اختلال در عملکرد غشاء سلولی است:

سيتوپلاسم تمام سلول هاي زنده توسط يك غشاي سيتوپلاسمي محصور شده كه بعنوان يك غشاي داراي نفوذپذيري انتخابي عمل مي كند . این دسته با ایجاد تغییراتی در غشاء سلولی باعث افزایش نفوذپذیری و در نتیجه تخریب غشاء می‌شوند. نمونه اين مكانيسم ،اثر پلي ميكسين ها به طور مستقیم بر فسفاتیدیل اتانول آمین غشا در باكتري هاي گرم منفي می باشد و پلي ان ها موثر بر قارچ ها هستند . شايد اين ذهنيت بوجود آيد كه چرا نمي شود از پلي ان ها براي مقابله با باكتري هاي گرم منفي استفاده كرد : چون پلي ان ها بايد به استرول وصل شوند كه تنها در غشاي سلولي قارچ ها وجود دارد ولي در باكتري ها وجود ندارد،كه اين را مي توان بعنوان يك مثال واضع از سميت انتخابي دانست .از ديگر داروهايي كه با مهار عمل غشاي سلولي اثر مي گذارند مي توان به آمفوتريسين بي ، كليستين ،کلوتریمازول ،کتوکونازول،ايميدازول ، تري آزول ها و یونوفورها اشاره كرد.

یونوفورها موادی هستند که باعث نفوذ و پخش سریع کاتیونها در سلول می گردند مانند والینومایسین که موجب انتشار پتاسیم شده و در نتیجه پتانسیل غشاء را از بین می برد.

c- آنتی بیوتیک هایی که مکانیسم عمل آنها مهار پروتئین سازی است:

قبل از بررسی آنتی بیوتیک های این گروه ، یادآوری دو نکته لازم است –

الف : در روند طبیعی سنتز پروتئین میکروبی ، پیام mRNA به طور همزمان توسط ریبوزومهای متعدد که در طول mRNA به ردیف قرار گرفته اند خوانده می شود، این مجموعه را پلی زوم می نامند .

ب: باكتريها ريبوزوم S70 دارند و از دو جزء سنگین s 50 و سبک s 30 تشکیل شده است در حاليكه سلولهاي پستانداران ريبوزوم S 80 دارند. اجزاي هر كدام از اين ريبوزومها و تركيب شيميايي و ويژگي عمل آنها آنقدر با هم اختلاف دارند كه بتوانند توجيه كننده اين امر باشند كه چرا بعضي از آنتي بيوتيك ها سنتز پروتئين را در بعضي از ريبوزوم هاي باكتري ها متوقف مي كنند بدون اينكه اثر مهمي روي ريبوزوم هاي پستانداران بگذارند.

پس از این مقدمه ، آنتی بیوتیک های این گروه را می توان به ترتیب زیر طبقه بندی نمود:

1- ممانعت از نسخه برداری :

اکتینومایسین که با چسبیدن به مولکول DNA مانع سنتز mRNA می شود – ریفامپین که با چسبیدن به آنزیم RNA پلی مراز مانع سنتز mRNA می شود.

2- ممانعت از ترجمه :

الف . آنتی بیوتیکهای مهار کننده جزء s 30 :

آمینوگلیکوزیدها شامل استرپتومایسین – آمیکاسین – نئومایسین – جنتامایسین – نتیل مایسین – کانامایسن – توبرامایسین – سیزومایسین .

آمینو سایکلیتول ها مانند اسپکتینومایسین .

تتراسایکلین ها – پورا مایسین .

آنتی بیوتیکهای این گروه به یک گیرنده در جزء s 30 ریبوزوم میکروبی متصل شده و به طرق مختلف روند ترجمه را مهار می کنند. برای مثال استرپتومایسین به گیرنده اختصاصی خود یعنی P12 در جزء s 30 ریبوزوم متصل شده و فعالیت طبیعی کمپلکس شروع را در روند ترجمه مختل می کند و یا تتراسایکلین ها از روند طویل شدن زنجیره پلی پپتیدی ممانعت می کنند.

ب. آنتی بیوتیکهای مهار کننده جزء s 50 :

ماکرولیدها شامل اریترومایسین – آزیترومایسن – کلاریتومایسین – اسپرامایسین – کاربومایسین – کلرامفنیکل – لینکومایسین – کلیندامایسین – نیتروفورانتوئین .

آنتی بیوتیکهای این گروه به گیرنده خود در زیر واحد s 50 متصل می شود و به نوعی عمل ترجمه را مهار می کنند. برای مثال کلرامفنیکل به زیر واحد s 50 ریبوزوم متصل شده و با مهار آنزیم پپتیدیل ترانسفراز مانع اتصال اسید های آمینه جدید به زنجیره پپتیدی در حال تشکیل می شود.

ماکرولیدها به زیر واحد s 50 ریبوزوم متصل می شوند و جایگاه اتصال یک s rRNA 23 می باشد . این داروها مانع تشکیل کمپلکس شروع می شوند.

لینکومایسین ها از لحاظ جایگاه اتصالی و فعالیت ضد باکتری و شیوه ی اثر مشابه ماکرولیدها هستند.

تتراسایکلین روند پروتئین سازی را هم در پروکاریوتها و هم در یوکاریوتها مهار می کند .

d- آنتی بیوتیکهای مهار کننده سنتز اسيد نوكلئيك

1- میتومایسن : به دو زنجیره مکمل DNA متصل شده و مانع جدا شدن و همانند سازی آن می شود.

2- اکتینومایسین : به مولکول DNA متصل شده و مانع سنتز مولکول mRNA می شود.

3-ریفامپین : به آنزیم RNA پلی مراز متصل شده و مانع سنتز mRNA می شود.

4- کینولونها شامل نالیدیکسیک اسید – اکسولینیک اسید – سینوکساسین و مشتقات فلورینه آن شامل نورفلوکساسین – سیپروفلوکساسین .

این آنتی بیوتیکها با مهار آنزیم DNA ژیراز (DAN gyrase) سنتز DNA میکروبی را مهار می کنند. آنزیم DNA ژیراز در طی همانند سازی با گسستن و دوباره پیوند دادن اتصالات فسفودی استر در زنجیره DNA ، مانع از چرخش DNA به دور خود و ایجاد یک کلاف در هم پیچیده می شود.

5- تریمتوپریم و پیریمتامین :

تریمتوپریم آنزیم «دی هیدرو فولیک استراز ردوکتاز را مهار می کند . این آنزیم دی هیدروفولیک اسید را به تتراهیدروفولیک اسید احیاء می کند که این واکنش در سنتز پورینها و نهایتاً DNA ضروری است.

پیریمتامین یا داراپریم نیز آنزیم دی هیدروفولیک اسید ردوکتاز را مهار می کند اما این دارو بر علیه آنزیم موجود در سلولهای پستانداران اثر بیشتری دارد و در نتیجه نسبت به تریمتوپریم سمی تر است.

6- آنتی متابولیتها :

سولفانامیدها – سولفونها (مانند داپسون) – پارا آمینو سالیسیلیک اسید (PAS)

آنتی متابولیتها یا آنتاگونيست ها موادی هستند که از لحاظ ساختمانی مشابه متابولیتهای مورد نیاز باکتریها هستند و لذا آنزیمهای باکتریایی به جای اثر بر متابولیتهای خود بر این مواد اثر کرده و غیر فعال می شوند، بهمين جهت آنتاگونيست ها بنام آنالوگ ها ساختماني نيز خوانده مي شوند. سولفاميدها كه نوعي آنتاگونيست محسوب مي شوند از نظر فرمول شيميايي شبيه پاراآمينوبنزوئيك اسيد (PABA) مي باشند و در نتيجه از شركت اين ماده در واكنش هاي شيميايي سلول جلوگيري مي كنند. PABA يكي از عوامل رشد سلولي است و چون بسياري از باكتريها نمي توانند آنرا از مواد ساده تر سنتز نمايند اين ماده را از محيط كشت دريافت ميدارند در باكتريها PABA يكي از عوامل سازنده اسيد فوليك است. چون آنزیم «دی هیدروپتروئات سنتتاز» كه نقش تبديل PABA به اسيد فوليك را عهده دار است توسط سولفاميد مهار مي شود ، آن آنزيم ديگر نمي تواند در واكنش تبديل PABA به اسيد فوليك شركت کند و در نتيجه ماده مزبور ساخته نمي شود . اسيد فوليك در سنتز اسیدهای نوکلئیک نقش مهمي دارد و بهمين جهت عدم سنتز آن به توقف رشد سلول منجر مي گردد.

بنابراين سولفاميدها فقط از رشد ميكروارگانيسم هايي كه خود اسيد فوليك را تهيه مي نمايند جلوگيري مي كند و بر سلول هاي موجودات ميزبان ، مثلاً انسان كه ماده فوق را از محيط دريافت مي نمايد موثر نمي باشد . بعلت صفت فوق مي توان سولفوناميدها را براي اكثر بيماريهاي عفوني مصرف نمود اثر سولفاناميدها را مي توان با جانشين نمودن مجدد PABA برطرف نمود.

مقاومت میکروارگانیسمها نسبت به آنتی بیوتیکها:

منشا مقاومت . منشا مقاومت نسبت به آنتی بیوتیکها در باکتریها یا ژنتیکی است یا غیر ژنتیکی :

1- منشا غیر ژنتیکی مقاومت : آنتی بیوتیک هنگامی بر باکتری موثر است که از لحاظ متابولیکی فعال باشد و باکتریهائیکه از لحاظ متابولیکی غیر فعالند و در حال رشد و تقسیم نیستند نسبت به دارو مقاومند . از آنجائیکه بیشترین فعالیت متابولیکی باکتریها در فاز لگاریتمی رشد باکتری مشاهده می شود ، این ارگانیسمها بیشترین حساسیت خود را به آنتی بیوتیکها در این فاز نشان می دهند. برای مثال مایکوباکتریومها غالباً به مدت چند سال پس از عفونت در نسوج زنده باقی می مانند و در عین حال توسط مکانیسم های دفاعی میزبان محدود گشته و تکثیر نمی یابند . اینگونه ارگانیسمها را پایا (Persisting) می نامند که در مقابل درمان مقاوم بوده و نمی توان آنها را به کمک داروها ریشه کن کرد . با این حال چنانچه این ارگانیسم ها شروع به تکثیر کنند (به عنوان مثال به دنبال مهار و تضعیف ایمنی سلولی در بیمار ) حساسیت کاملی در برابر همان داروها دارند.

2- منشا ژنتیکی مقاومت : اکثر مقاومتهای دارویی از این نوع است که خود شامل انواع زیر می باشد :

الف – مقاومت با منشا کروموزومی : این امر بصورت موتاسیون خودبخودی بر روی ژنهای کنترل کننده ی حساسیت باکتری روی می دهد. اینگونه مقاومت معمولاً براساس تغییر در گیرنده های دارو در باکتری عمل می کند.

یکی از داروهایی که مقاومت با منشا کروموزومی در آن زیاد دیده می شود ریفامپین است . گونه های موتاسیون کروموزومی مقاوم به ریفامپین شیوع زیادی دارند،بنابراین درمان عفونتهای باکتریال با ریفامپین به عنوان تنها داروی مورد استفاده اغلب با شکست مواجه است.

ب- مقاومت با منشا خارج کروموزومی : در این حال پلاسمیدهای R-Factor که حاوی ژنهای مقاومت نسبت به یک یا چند داروی ضد میکروبی هستند طی مکانیسمهای مختلف اکثراً از طریق کونژوگاسیون از یک باکتری به باکتری دیگر منتقل می شوند.

ژنهای موجود بر روی پلاسمیدها که توانایی تولید مقاومت علیه داروها به آنها مربوط می شود معمولاً براساس تولید آنزیمهای غیر فعال کننده دارو عمل می کنند.

انواع مقاومت

مقاومت نسبت به آنتی بیوتیکها معمولاً براساس یکی از مکانیسمهای زیر صورت می گیرد :

1- باکتری آنزیمی تولید می کند که موجب تخریب داروی فعال می شود. ژن این نوع مقاومت اکثراً از طریق پلاسمید منتقل می شود. برای مثال پلاسمیدهای مسئول مقاومت نسبت به پنی سیلین و سفالوسپورین ها دارای ژنهای مربوط به سنتز آنزیمی به نام بتالاکتاماز یا پنی سیلیناز می باشند که حلقه بتا لاکتام را تخریب کرده و ترکیب غیر فعالی به نام اسید پنی سیلوئیک یا اسید فنولیک باقی می گذارد. انتقال این نوع پلاسمید در استافیلوکوکهای مقاوم به پنی سیلین با مکانیسم ترانسداکشن صورت می گیرد . داروهای منوباکتام مانند آزترونام (aztreonam) که دارای حلقه بتالاکتام تک حلقه ای هستند نسبت به بتالاکتاماز مقاومند.

مثال دیگر مقاومت باکتریهای گرم منفی نسبت به آمینوگلیکوزیدها می باشد . این باکتریها آنزیمهای فسفریله کننده ،استیله کننده و .... تولید می کنند که این داروها راغیر فعال می کنند . مثلاً مقاومت باکتریهای گرم منفی نسبت به کلرامفنیکل بواسطه تولید آنزیم «کلرامفنیکل استیل ترانسفراز» می باشد.

2-میکروارگانیسم ، نفوذپذیری خود را نسبت به دارو عوض می کند. برای مثال تترا سایکلین در باکتریهای حساس تغلیظ می شود ولی در باکتریهای غیر حساس تغلیظ نمی شود . ژن این نوع مقاومت پلاسمیدی است.

3- میکروارگانیسم گیرنده های خود را که برای دارو لازم است تغییر می دهد . ژن این نوع مقاومت کروموزومی است. برای مثال مقاومت به آمینوگلیکوزیدهایی که منشا کروموزومی داشته باشد. معمولاً همراه با از دست دادن یا عوض شدن پروتئینهایی که در قطعه ی s 30 ریبوزوم بعنوان گیرنده دارو عمل می کنند ، می باشد.

4- میکروارگانیسم به مسیر متابولیک فرعی دیگری دست می یابد که واکنش مهارشده توسط دارو را جبران می کند.برای مثال برخی از باکتریهای مقاوم به سولفونامید نیاز به PABA خارج سلولی ندارند و همانند سلولهای پستانداران می توانند از اسید فولیک از پیش تشکیل شده استفاده کنند.

مقاومت متقاطع (Cross Resistance) :

میکروارگانیسم هایی که نسبت به یک داروی خاص مقاوم هستند ، ممکن است نسبت به داروهای دیگری که مکانیسم عمل مشابهی دارند نیز مقاوم باشند . این نوع مقاومت را مقاومت متقاطع می نامند . مقاومت متقاطع عمدتاًبین داروهایی وجود داردکه ساختمان شیمیایی بسیار نزدیکی دارند (مانند آمینوگلیکوزیدهای مختلف) یا نحوه اتصال یا عمل آنها مشابه است (مانند ماکرولیدها ).

خاصیت مقاومت متقاطع به نحو احسن در تتراسایکلین ها نیز دیده می شود.

طبقه بندی آنتی بیوتیکها براساس دامنه فعالیت :

الف. بعضی از آنتی بیوتیکها فقط برروی باکتریهای گرم منفی موثرند مانند : پلی میکسین

ب. بعضی از آنتی بیوتیکها فقط برروی باکتریهای گرم مثبت موثرند مانند : اریترومایسین ،وانکومایسین .

ج. بعضی از آنتی بیوتیکها روی قارچها یا تک یاختگان اثر می کنند . مانند آمفوتریسین B که برروی قارچها و پارمومایسین که برروی آمیب هیستولیتیکا اثر می گذارند .

د.- بعضی از آنتی بوتیکها وسیع الطیف هستند و دامنه فعالیت وسیعی دارند و برروی تعداد زیادی از میکروارگانیسمها مختلف موثر می باشند. مانند : استرپتومایسین ،تتراسایکلین ،کلرامفنیکل .

مکانیسم اثر دو دارو

هنگامیکه دو داروی ضد میکروبی به طور همزمان بر جمعیت همگون میکروبی اعمال اثر می کنند،نتیجه آن می تواند یکی از حالات زیر باشد:

1- عدم تفاوت (indifference): اثر مجموع داروها از اثر داروهای موثری که به تنهایی تجویز می شود بیشتر نیست.

2- اثر اضافی (addition) : اثر مجموع داروها برابر مجموع اثر هرکدام است.

3-اثر مضاعف یا سینرژیسم (synergism) : اثر مجموع داروها به طور قابل توجهی بیش از جمع اثرات دو دارو است.

4-اثر مقابله ای یا آنتاگونیسم (antagonism) : اثر مجموع داروها حتی از اثر قوی ترین و موثرترین آنها هنگامیکه به تنهایی بکار رود کمتر است. این حالت معمولاً هنگامی روی می دهد که یک داروی باکتریواستاتیک (که سنتز پروتئین در باکتری را مهار می کند )مانند کلرامفنیکل یا تتراسایکلین همراه با یک داروی باکتریوساید مانند پنیسیلین یا آمینوگلیکوزید تجویز شود و داروی باکتریواستاتیک پیش از داروی باکتریوساید به جایگاه عفونت برسد.

چند مثال از سینرژیسم :

a- کوتریموکسازول عبارت است از ترکیب « سولفانامید + ترایمتوپریم » :

هرکدام از این داروها به نحوی مسیر متابولیکی سنتز DNA را در باکتری مختل می کنند . از این ترکیب در درمان عفونتهای ادراری و عفونت تک یاخته ای پنوموسیستیس کارینی استفاده می شود.

b- « سولفونامید + پیریمتامین » :

هرکدام از این داروها به نحوی مسیر متابولیکی سنتز DNA را مختل می کنند . این ترکیب در درمان توکسوپلاسموز بکار می رود.

c- « آمپی سیلین + کلوکساسیلین یا اسید کلاوولانیک » (clavulanic acid ) :

آنزیم بتا لاکتاماز باکتری می تواند آمپی سیلین را بی اثر کند .کلوکساسیلین میل ترکیبی زیادی با بتالاکتامازهای تولید شده توسط باکتریهای گرم منفی مانند هموفیلوسها دارد ،لذا در این نوع عفونتها از این ترکیب استفاده می شود.

عوارض بالینی آنتی بیوتیکها :

1- در صورتیکه دارویی بتواند از تکثیر باکتریها در نسوج جلوگیری کند ولی نتواند آنها را از بدن ریشه کن نماید ، بیماری به حالت مزمن در می آید.

2- آنتی بیوتیکها روی فلور طبیعی بدن اثر کرده و در نتیجه یک عدم تعادل در این فلور میکروبی ایجاد می شود که خود می تواند موجب بیماری گردد . برای مثال نزد زنانیکه تتراسایکلین مصرف می کنند فلور طبیعی واژن کاهش یافته و عفونت کاندیدایی ایجاد می شود و یا در افرادیکه آنتی بیوتیک را بطور بی رویه مصرف می کنند (بویژه کلیندامایسین ) فلور طبیعی روده بزرگ از بین رفته و کلستریدیوم دیفیسل جایگزین شده و موجب کولیت می شود.

3- استفاده طولانی مدت از داروها باعث بروز عوارض سمی می گردد. مانند آنمی آپلاستیک بدنبال مصرف کلرامفنیکل ، آسیبهای کلیوی و شنوایی بدنبال مصرف آمینوگلیکوزیدها بویژه استرپتومایسین ، هپاتیت کلستاتیک بدنبال مصرف اریترومایسین .

بررسی اثر آنتی بیوتیک ها

آنتی بیوتیک ها با مواد ضد عفونی کننده تفاوت دارند، زیرا مواد شیمیایی اند که از موجود زنده تولید می شود و روی خود میکرو ارگانیسم های تولید کننده تاثیری ندارد. به همین علت آن ها را فرآورده ی فرعی متابولیسم میکروبی می نامند.

مساله دیگری باعث تمایز آنتی بیوتیک ها از مواد ضد عفونی کننده می شود این است که آن ها مصرف داخلی دارند و به وسیله جریان خون به تمام قسمت های بدن می رسند و این به این معنی است که آنتی بیوتیک ها باید برای سلول های بدن بدون سمیت و یا دارای سمیت کم و بر عکس برای میکرو ارگانیسم های مهاجم و انگلی کاملا سمی باشد.

مواد لازم:

1. پلیت حاوی ماده غذایی

2. دیسک های آنتی بیوتیک

3. سوسپانسیون باکتری

4. پنس استریل

5. شعله

6.سوآپ

روش کار:

دیسک های آنتی بیوتیک موجود در بازار صفحات دایره کوچکی به قطر حدود نیم سانتی متر هستند. هر کدام از این دیسک ها حاوی آنتی بیوتیک خاصی هستند و نام آنتی بیوتیک بر روی آن ها به طور مخفف درج شده است. به طور مثال آنتی بیوتیک Doxyline با مخفف D نمایش داده شده است. برای آنکه بدانیم یک میکروارگانیسم خاص نسبت به یک آنتی بیوتیک چه مقاومتی دارد از آزمایش دیسک دیفیوژن استفاده می کنند.

در کنار شعله در پلیت را برداشته و با سوآپ آغشته به سوسپانسیون باکتری روی سطح محیط را کشت می دهیم. به طوری که سوسپانسیون به طور یکنواخت در تمام سطح آن پخش شود. دیسک های آنتی بیوتیک را با پنس استریل برداشته و در فاصله های مساوی از یکدیگر و لبه ی پلیت قرار می دهیم. باید توجه داشت که بیش از 4 یا 5 دیسک در یک پلیت گذاشته نشود. علت هم تداخل هاله های عدم رشد و در نتیجه دقیق نبودن آزمایش است.

پلیت را درون انکوباتور به مدت 2 روز قرار می دهیم. سپس هاله های عدم رشد را اندازه می گیریم و با جدول استاندارد هر آنتی بیوتیک مطابقت می دهیم. میزان حساسیت میکرو ارگانیسم به هر آنتی بیوتیک بدست می آید]4[.

یک آنتی بیوتیک خوب باید دارای خصوصیات زیر باشد:

1-دارای خاصيت سمیت انتخابی (selective toxicity) باشد. یعنی فقط روی عامل بیماری زا اثر کند و به سلول ميزبان آسيب نرساند .اينحالت نسبي است يعني غلظتي از دارو كه سلول ميزبان مي تواند تحمل كند به ميكروارگانيسم عفوني آسيب مي رساند .

2-طیف وسیعی داشته باشد و روی تعداد زیادی از باکتری ها اثر بگذارد.

3-اثر باکتریسیدال آن از خاصیت باکتریواستاتیکش بیشتر باشد

4-در آب به خوبی محلول و پایدار باشد و نیاز به کاربرد با دوزهای بالا نداشته باشد.

5-عوارض آن کم، قیمت آن مناسب و با حداقل دوز مؤثر واقع شود]3[.

حساسيت به پني سيلين و ساير آنتي بيوتيك ها

حدودپنج درصد علت مراجعه به بيمارستان به علت عوارض دارويي است و حدود شش درصد بيماران بستري دچار عوارض دارويي مي شوند. ده درصد اين عوارض ناشي از حساسيت به دارو است.پني سيلين مهمترين دارويي است كه ايجاد حساسيتهاي جدي مي كند حساسيت به پني سيلين مي تواند بصورت بثورات پوستي –كم خوني – ورم راه هوايي بخصوص حنجره(آنژيو ادم)-اسپاسم راه هوايي و مهمتر از همه بصورت شوك آنافيلاكسي اتفاق افتد. آنافيلاكسي خطرناكترين عارضه پني سيلين است و معمولا به صورت افت سريع فشار خون –كهير-اسپاسم راه هوايي –درد شكمي-تورم گلو و زبان و اسهال مشخص مي شود.بعضي موارد افراد به دنبال مصرف پني سيلين وساير آنتي بيوتيكها دچار عوارضي مثل عوارض گوارشي مي شوند كه حساسيت محسوب نميشود ودر واقع خيلي از افرادي كه فكر ميكنند به پني سيلين وساير آنتي بيوتيكها آلرژي دارند در اشتباه هستند.براي مشخص شدن حساسيت به پني سيلين انجام تست پوستي و گرفتن شرح حال دقيق پزشكي كمك كننده است.اگر در طي يك سال گذشته كسي به دنبال مصرف پني سيلين و آنتي بيوتيكهاي خانواده بتا لاكتام دچار عوارضي جدي مثل اسپاسم راه هوايي –آنژيوادم- افت فشار ويا شوك شده باشد واين علائم در طي نيم ساعت بعد از مصرف دارو اتفاق افتاده باشد مصرف مجدد اين دارو تهديدي جدي براي سلامتي اين فرد خواهد داشت.

تست پوستي :

براي انجام تست پوستي از يكي از مولكولهاي جداسازي شده از پني سيلين كه علت آلرژي وجود همين مولكول پني سيلين است استفاده مي شود.كه اين ماده آماده براي تست به نام ppl ناميده مي شود.متاسفانه اين تست همه جا در دسترس نيست و بنابراين انجام تست استاندارد در همه جا مقدور نيست.حدود 60 درصد كساني كه سابقه حساسيت به پني سلين دارند ولي تست پوستي منفي دارند به دنبال مصرف دارو با انجام تست پوستي مجدد تست مثبت مي شود . بنابراين در كساني كه سابقه حساسيت شديد به پني سيلين دارند حتي با وجود مصرف اخير پني سيلين قبل از شروع مجدد مصرف پني سيلين لازم است تست انجام گيرد.واكنشهاي كشنده به دنبال تست پوستي گزارش شده است.و لازم است به طور معمول در كساني كه سابقه واكنش آنافيلاكسي دارند استفاده نشود مگر اينكه در طي 24 ساعت آينده لازم است آنتي بيوتيك بتالاكتام به بيمار داده شود وهيچ داروي جايگزين وجود ندارد.ولي اگر اخيراً سابقه آنافيلاكسي شديد داشته باشد نبايد تست انجام شود ودر حد ممكن آنتي بيوتيك از خانواده ديگر داده شود در غير اين صورت حساسيت زدايي ش

آنتي بيوتيك

مطالب مشابه :

جزئيات كامل شهريه واحدهاي بين الملل علوم پزشكي/ تربيت پزشك 80 ميليوني!

آزمایشگاه آنالیز و تجزیه

داروهاي ضدافسردگي

آشنایی با رشته داروسازی

انتخاب رشته دانشگاه سراسری

ابداع روش نوين در درمان اعتياد به شيشه

داروي آنتي بيوتيك " سفالوسپورين خوراكي نسل دوم" در ايران ساخته شد

موزش داروسازي بايد داورخانه‌محور شود منبع:خبرگزاري ايسنا

همه چيز در باره استروئيد‌ها

آنتي بيوتيك