شکست مکرر لانه‌گزینی: مروری بر علل احتمالی و روشهای تشخیصی و درماني موجود

سعید زارعی (.M.D)

1- پژوهشکده آنتی بادی منوکلونال، پژوهشگاه فن آوری های نوین علوم پزشکی جهاد دانشگاهی _ ابن سینا، تهران، ایران
2- بخش ایمونولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم ‌پزشکی و خدمات بهداشتی‌ـ درمانی شیراز، تهران، ایران

سهیلا عارفی (.M.D)

1- پژوهشکده آنتی بادی منوکلونال، پژوهشگاه فن آوری های نوین علوم پزشکی جهاد دانشگاهی _ ابن سینا، تهران، ایران
2- پژوهشکده بیوتکنولوژی تولید مثل، پژوهشگاه فن‌آوری‌های نوین علوم پزشکی جهاددانشگاهی‌ـ ابن‌سینا، تهران، ایران

امیرحسن زرنانی (.Ph.D. , D.M.T)

1- پژوهشکده بیوتکنولوژی تولید مثل، پژوهشگاه فن‌آوری‌های نوین علوم پزشکی جهاددانشگاهی‌ـ ابن‌سینا، تهران، ایران
2- گروه ایمونولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی‌ـ درمانی ایران، تهران، ایران
3- پژوهشکده نانوبیوتکنولوژی، پژوهشگاه فن‌آوری‌های نوین علوم پزشکی جهاددانشگاهی‌ـ ابن‌سینا، تهران، ایران

افسانه محمدزاده (.M.D)

پژوهشکده بیوتکنولوژی تولید مثل، پژوهشگاه فن‌آوری‌های نوین علوم پزشکی جهاددانشگاهی‌ـ ابن‌سینا، تهران، ایران

معرفت غفاری نوین (M.D ,.Ph.D)

محمود جدی‌تهرانی (.Ph.D)

پژوهشکده آنتی بادی منوکلونال، پژوهشگاه فن آوری های نوین علوم پزشکی جهاد دانشگاهی _ ابن سینا، تهران، ایران

چکیده

با وجود تحقیقات بسیاری که در زمینه باروری و لقاح آزمایشگاهی صورت گرفته است؛ بیش از نیمی از جنین‌های منتقل‌شده در سیکل‌های لقاح آزمایشگاهی و میکرواینجکشن (IVF/ICSI) لانه‌گزینی پیدا نمی‌کنند.
دلائل شکست مکرر در لانه‌گزینی شامل کاهش پذیرش اندومتر، نقص رشد جنین و یا عوامل چندگانه می‌باشد. از اختلالات رحمی، اندومتر نازک، تغییر در بروز مولکول‌های چسبان و عوامل ایمونولوژی باعث کاهش پذیرندگی اندومتر می‌شوند؛ در حالیکه اختلالات ژنتیکی در مرد و یا زن، شامل اختلالات کروموزومی اسپرم و تخمک، آنوپلوییدی جنین و نیز سخت‌شدگی زونا پلوسیدا از علل جنینی عدم لانه‌گزینی می‌باشند؛ همچنین در وضعیت‌های بالینی مانند اندومتریوز، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک و هیدروسالپنکس به‌دلیل اشکال توأم در کیفیت تخمک و اندومتر، کاهش لانه‌گزینی به‌دنبال انتقال جنین روی می‌دهد. در این مقاله پس از مرور علل احتمالی و روش‌های مختلف ارزیابی بیماران با سابقه عدم لانه‌گزینی پس از IVF/ICSIهای مکرر، در مورد درمان‌های پیشنهاد شده در این باب از جمله تحریک اندومتر، هیستروسکوپی، میومکتومی، ایمونومدولاتورها، تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی جنین (PGD)، کمک به خارج شدن جنین از پوسته زونا (Assisted hatching)، انتقال تخم به داخل لوله فالوپ (ZIFT)، کشت همزمان جنین با سایر سلولها (Co-cultures)، انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست، سالپنژکتومی در موارد هیدروسالپنکس و غیره بحث شده است.

کلمات کلیدی: شکست مکرر لانه‌گزینی، انتقال جنین، IVF/ ICSI

متن کامل

زمينه و هدف
علیرغم پیشرفت‌های زیادی که در زمینه روش‌های کمک باروری (ART) به وقوع پيوسته است؛ اما هنوز هم میزان لانه‌گزینی پس از انتقال جنین افزایش چندانی نیافته است. تخمین زده می‌شود که 85% جنین‌های ناشی از روش‌های کمک باروری پس از انتقال لانه‌گزینی پیدا نمی‌کنند (1). فرآیندهایی که منجر به کاهش لانه‌گزینی می‌شود به طور کامل شناخته نشده است؛ اما می‌توان آنرا به تکنیک انتقال جنین، پذیرندگی اندومتر و قدرت جنین برای تهاجم به اندومتر مربوط دانست.
سن یکی از عوامل مؤثر در موفقیت ART مي‌باشد و تاثیر نامطلوب افزایش سن تقويمي زن روی نتیجه درمان ART در بسیاری از مطالعات دیده شده است (4-2).
از نظر تعریف، عدم وقوع حاملگی به دنبال حداقل 2 بار انتقال جنین که در هر بار حداقل 2 جنین با مرفولوژی و تقسیمات خوب منتقل گردد، به عنوان شكست مكرر در لانه‌گزيني (RIF) مطرح شده است (8-5). امروزه با گرايشي که به انتقال 1 يا 2 جنين (در هر بار انتقال) به داخل رحم وجود دارد، اين تعريف در هاله‌اي از ابهام مي‌باشد. در حال حاضر عدم وقوع حاملگی به دنبال 2 دوره لقاح (-ICSI/ET IVF) با انتقال 2 جنين مناسب به عنوان شكست مكرر لانه‌گزيني (RIF) تعريف مي‌گردد (10-8). عدم وقوع حاملگی پس از انتقال جنین، به دلايل مختلفي ايجاد مي‌شود. اين علل به‌طور كلي به نقص جنيني، كاهش پذيرش اندومتر‌ و یا هر دو مرتبط می‌باشد (11).
در این مقاله مروری، پس از بررسی علل احتمالی شکست مکرر در لانه‌گزینی یا RIF، به روش‌هاي درمانی مطرح جهت افزایش پذیرش اندومتر و لانه‌گزینی جنین اشاره خواهد شد.
نقص در رشد جنين: نقص كروموزومي مرد و يا زن، اسپرم، تخمک يا جنين حاصله، از علل RIF با منشأ جنيني مي‌باشند. نقص كروموزومي زنان مثل ترانس لوكاسيون متعادل (بالانس)، موزائيسم، معكوس شدن، حذف و شكست كروموزومي به‌خصوص در ناحيه سانترومر در زنان جوان با RIF ديده شده است
(5،12). در افراد با سابقه RIF با كاريوتيپ طبيعي، مواردی از نقص كروموزومي اسپرم مشاهده شده است (13).
استفاده از روش FISH براي كروموزم‌هاي 13،16،18،21،22، X و Y روي بلاستومرهای جدا شده از جنین‌های حاصل از IVF/ICSI نشان داد كه آنوپلوئيدي در موارد RIF با شیوع بالاتری (57-54%) نسبت به گروه كنترل (36%) دیده می‌شود (14،15). Pagidas و همکاران نشان دادند که با استفاده از PGD در 28% بیماران با سابقه RIF، جنین یوپلوئید جهت انتقال وجود ندارد که با پیش آگهی بدی همراه است. همچنین در 72% موارد حداقل یک جنین یوپلوئید جهت انتقال وجود دارد که با حاملگی 40% و لانه‌گزینی 18% همراه خواهد بود (16). Platteau و همکاران در بررسی خود غربالگری ژنتيكي پيش از لانه‌گزيني (PGS) در بیماران با سابقه RIF را مفید دانسته‌اند (17). Voullaire و همكاران با روش CGH و بررسی بلاستومر جدا شده از جنين نشان دادند كه از مجموع 126 جنين تحت بررسي در 20 خانم با سابقه RIF، 76 مورد (60%) دچار نقص ژنتيكي بودند (18).
مطالعاتي هم به رابطه كيفيت DNA اسپرم (19،20) و پرونوكلئوس پدري و مادري (21)، روي شانس موفقيت IVF پرداخته‌اند. شكست كروموزومي در مراحل تقسيمات اوليه جنين به علل مختلفي از جمله عوامل سيتوپلاسمي يا موتاسيون در ژن‌هاي كنترل كنندة تقسيم سلولي از ديگر علل شايع RIF مي‌باشد؛ لذا مواردي كه عليرغم مورفولوژي خوب جنين و رشد آن در مراحل اوليه دچار RIF شده‌اند، مي‌تواند به علت نقايص كروموزومي يا شكست DNA در جنين باشد.
لايه زونا كه در اطراف تخمك وجود دارد، بعد از باروري تخمك با اسپرم، دچار تغييرات مولكولي شده و به‌طور طبیعی باعث عدم ورود اسپرم‌هاي ديگر به تخمک و جلوگیری از پلی‌اسپرمی می‌شود. افزايش بیش از حد ضخامت زونا پلوسيدا منجر به کاهش پاره شدن طبیعی لايه زونا و متعاقب آن كاهش لانه‌گزيني می‌شود (25-22). بین سختی و کلفتی زونا پلوسیدا ارتباطی وجود ندارد و با طولانی شدت زمان کشت جنین از کلفتی زونا کاسته شده اما سخت‌تر می‌شود.
سخت شدن زونا می‌تواند در اثر سن بالا نیز اتفاق بیفتد (26-22). در واقع تنها كمتر از 25% بلاستوسيست‌هايي كه در محيط آزمايشگاهي رشد مي‌كنند به علت سختی لایه اطراف آن قادر به هچينگ طبیعی هستند (27). علاوه بر اين در صورت سخت بودن زونا، برداشت این لایه با افزایش لانه‌گزینی همراه خواهد بود (29،28).
كاهش پذيرش اندومتر: اندومتر انسان توسط هورمون‌های تخمدان کنترل می‌شود و این وضعیت وابسته به هورمون، طی فرآیندهایی، به بلاستوسیست اجازه اتصال به اندومتر و تهاجم را می‌دهد. بین روزهای LH+5 و LH+7، ژنهایی مانند گلیکودلین (30)، استئو پونتین (31)، IGFBP-3 و 3 (32،33) بروز می‌کنند که این ژنها چه به عنوان ژن‌هایbVaاینتگرین‌هایی مانند متعادل کننده سیستم ایمنی و یا به عنوان ژن‌های ایجاد کننده مولکول‌های چسبان در لانه‌گزینی نقش دارند (34).
مواردي از RIF را مي‌توان به فعاليت سايتوكاينها و يا نقش تنظيم موضعي آنها مرتبط دانست. اين موارد شامل افزایش بروز VEGF و گيرنده آن، VEGF-R، در فاز میدلوتئال در بیماران مبتلا بهRIF (35)، افزايش سلول‌هاي NK در وbاندومتر، نامتناسب بودن ميزان اینترلوکین‌هایIL15,IL12, IL18 (36)، افزايش IL1- كاهش اینتر فرون گاما (IFNγ) وIL10‌ (37) مي‌باشند.
سطح بالاي mRNA آروماتاز P450 (38)، تغيير در بيان Pinopode (39) و سطح بالاي ماتریکس متالوپروتئینازها (MMP) (37) به همراه RIF گزارش شده است.
ضخامت و طرح اندومتر یکی از عوامل مهم در موفقیت حاملگی در سیکل‌های ART می‌باشد. ضخامت اندومتر بيشتر از mm59/1 و یا ضخامت بيشتر از mm9/6 با شانس بالاتر حاملگی همراه است. سونوگرافي داپلر اندومتر و بررسی FI ، VI ، VFI در روز تزریق HCG می‌تواند در پیش‌بینی حاملگی پس از انتقال جنین کمک کند. در صورت افزایشPulsatility index بیشتر از 3 در زمان LH+3 تا LH+5 لانه‌گزینی وجود نخواهد داشت (40). Piver نشان داد که اندومتر تیپ C و با ضخامت بیش از mm6 با شانس بالای حاملگی همراه است. او همچنین نشان داد که بررسی ضخامت آندومتر با استفاده از MRI می‌تواند در پیش‌بینی موفقیت ART در بیماران RIF کمک کننده باشد (41).
علاوه بر آن نشان داد شده است که وجود پاتولوژی‌هائی مانند پولیپ، هیپرپلازی، چسبندگی داخل رحمی و میوم ساب موکوس با اثر منفی روی لانه‌گزینی همراه است و برداشت این ضایعات بوسیله هیستروسکوپی میزان حاملگی متعاقب انتقال جنین را در بیماران RIF افزایش می‌دهد (42). Schiano و همکاران نشان دادند که در نیمی از بیماران مبتلا به RIF، اختلالات‌‌ وابسته به هورمون مانند پولیپ، هیپرپلازی و میوم دیده می‌شود (43). Oliveria و همکاران نیز یافته‌های مشابهی را در45% بیماران مبتلا به RIF گزارش نمودند (8). در مطالعه دیگری در سال 2007 روی بیماران مبتلا به RIF بدون علت مشخص، نشان داده شد که پس از رد علل کروموزومی، ایمونولوژیک و ترومبوفیلی منجر به RIF، در سونوگرافی در مقایسه با مطالعات قبلی یافته‌های غیرطبیعی با شیوع بیشتری (5/52%) در اندومتر دیده می‌شود (44). همچنین هیستروسکوپی در مقایسه با سونوگرافی از حساسیت بیشتری برخوردار است (100% در مقایسه با 6/88%) و با استفاده از هیستروسکوپی شیوع پاتولوژی‌های داخل رحمی در بیماران با سابقهRIF بدون علت مشخص 5/59% می‌باشد (44).
در ارتباط با همراهي ترومبوفیلی با RIF مطالعات زیادی صورت گرفته است (47-45). Qublan و همکاران نشان دادند که ترمبوفیلی در RIF نقش مهمی دارد و بیماران با سابقه RIF باید از نظر ترومبوفیلی بررسی شوند (48). افزايش موارد ترومبوفيلي ارثي در زناني كه دچار RIF شدند در دو مطالعه مورد- شاهد بررسي شد (49-47). گرچه Martinelli و همكاران اين ارتباط را مورد ترديد قرار داده‌اند (50). ولي
در مطالعهCoulam و همکاران، شيوع موتاسيون‌هاي PAI-1 و موتاسيون‌هاي متعدد در ژن ترومبوفيلي در زنان دچار RIF بيشتر از گروه كنترل بود (51). هنوز در مورد همراهی ترومبوفیلی و RIF بین محققان اتفاق نظر وجود ندارد و برای اظهار نظر قطعی در این خصوص باید مطالعات بیشتری انجام شود.
Putowski و همکاران نشان دادند که آنتی‌بادی‌هائی مانند آنتي‌بادي ضد هسته، آنتي‌بادي ضد تيروئيدي، آنتي‌بادي ضد اسپرم، آنتی‌بادی ضد عضلات صاف و آنتی‌بادی ضد فسفولیپید با RIF همراهی دارد و این آنتی‌بادیها باید در این دسته از بیماران بررسي شوند (52). Ulcova-Gallova و همکاران ارتباط معنی‌داری بین حضور آنتی‌بادی ضد فسفوليپيد و شکست مکرر در لانه‌گزینی یافتند (53). اگرچه Stern و همكاران قبل از شناسايي اولين آنتي‌ژن واكنش دهنده با آنتي‌بادي ضد فسفوليپيد در ‌سال 1998 مشخص كردند كه آنتي‌بادي بر عليه 2-glycoprotein-I با موارد شكست در IVF مرتبط است (54). Annexin-V نقش مهاري برb عليه انعقاد با واسطه فسفوليپيد دارد و ممكن است براي تمايز تروفوبلاست لازم باشد. آنتي‌بادي بر عليه Annexin-V در زنان دچار RIF (3/8%) بيشتر از موارد طبيعي (1/1%) مي‌باشد (55). در ارتباط با افزایش تعداد سلول‌های NK در RIF مطالعات زیادی انجام شده است.Thum و همکاران نشان دادند که افزایش تعداد سلول‌های با مارکرهاي CD69(+) CD16(+)، در خون بیماران با کاهش لانه‌گزینی همراه است و در این بیماران در صورت حاملگی شانس سقط بالاتر خواهد بود (56). رابطه بين ميزان NK در محيط رحم و RIF در بسیاری از مطالعات پيشنهاد شده است؛ اگرچه Rai و همكاران اذعان داشتند که هنوز نمی‌توان آزمون سلول‌هاي NK را به عنوان تست روتین در موارد
سقط مکرر و RIF پیشنهاد و براساس آن درمان
اعمال نمود (57).
بررسی آللهای HLA بین زوجین مبتلا به اختلال باروری، چه به صورت سقط مکرر و یا به صورت RIF از سالها پیش توسط Hasegawa و همکاران مطرح شد (58). سالها بعد بسیاری از محققان از جمله Creus و همکاران نشان دادند که در بیماران مبتلا به RIF به طور معنی‌داری بیش از 2 ژن مشابه در HLA زوجین وجود دارد (59). به هر صورت در آخرین مطالعه
انجام شده در سال 2007 ارتباط HLA sharing و RIF مورد تردید و نیاز به تحقیق مجدد در این مورد
مطرح گردید (60).
عوامل دیگر: گرچه مطالعات انجام شده ارتباط واضحی بین اندومتريوز و سقط مکرر را نشان نداده است؛
با اين وجود دلايل اپیدمیولوژی ارتباط بین اندومتریوز و RIF را حمایت می‌کنند. در واقع اندومتریوز از طریق اثر روی ایمنی سلولی و هومورال موجب RIF مي‌شود. ایمنی هومورال مانند ایمنی علیه آنتی‌ژن‌های اندومتر، آنتی‌لامینین و بقیه آنتی‌بادیها مانند آنتی‌بادي ضد ‌فسفولیپید و ایمنی سلولی مانند افزایش سلول‌های ایمنی و سیتوکینها در مایع فولیکولی و پریتونئال می‌باشد و این عوامل در اندومتريوز با اثر روی فولیکوژنز، اوولاسیون، کیفیت تخمک، كيفيت و تکامل جنين و اندومتر موجب اختلال در لانه‌گزيني مي‌شوند (63-61).
اینترلوکین 12 در سرم و مایع پریتونئال در بیماران مبتلا به اندومتریوز افزایش می‌یابد. Gomes و همکاران
نشان دادند که مجاورت مایع پریتونئال بیماران مبتلا به اندومتریوز با سلول‌های گرانولوزا- لوتئين باعث کاهش ترشح پروژسترون در محیطIn vitro می‌شود (64). افزایش IL-6 و کاهش VEGF در مايع فوليكولي و كاهش میزان حاملگی (PR) ‌، در اندومتريوز،
نشان داده است (65). هيدروسالپنكس با کاهش بروز مولکول‌های کلیدی در لانه‌گزینی در اندومتر مانند اینتگرینها، MMP و LIF باعث كاهش لانه‌گزيني و حاملگی مي‌شود (66،67). مايع هيدروسالپنكس داراي سايتوكاين‌های التهابی، پروستاگلاندينها يا ساير عوامل التهابي مي‌باشد، که اين عوامل، امبریوتوکسیک هستند و يا باعث کاهش پرفیوژن اندومتر و در نتیجه اثر سوء بر آن مي‌شوند (67،68). سالپنژکتومی یک طرفه باعث افزایش میزان لانه‌گزینی در این بیماران می‌شود (69).
روشهاي پیشنهادی درمانی در RIF
1- روشهای درمانی جهت افزایش پذیرش اندومتر:
الف- هيستروسكوپي: با معرفی هیستروسکوپی، دریچه جدیدی در تشخیص و درمان ضایعات داخل رحمی در علم ناباروری گشوده شد. هیستروسکوپ وسیله‌اي براي اندوسکوپی فضاي داخلي رحم است که با استفاده از تزریق مایع (گلایسین 5/1%) به‌داخل رحم انجام می‌شود. در بررسی هیستروسکوپی 210 بیمار با سابقه RIF توسط Demirol و همكاران در سال 2004، 56 نفر دارای پاتولوژی داخل رحمی بودند (70). نتایج هیستروسکوپی در مطالعه دیگری که روی بیماران RIF با علت نامشخص (پس از رد علل ژنتیک، ایمونولوژی و ترومبوفیلی) انجام شد، شیوع ضایعات داخل رحمی را در 5/59% موارد نشان داد (44). مطالعه Demirol و همکاران که روی بیماران با هيستروسالپنگوگرافي (HSG) طبيعي انجام شد،
نشان داد که در کسانی که هیستروسکوپی انجام داده و در هیستروسکوپی پاتولوژی داشته و تحت درمان قرار گرفته‌اند، میزان حاملگی در سیکل انتقال جنین در مقایسه با کسانی که هیستروسکوپی نداشته و یا هیستروسکوپی طبيعي داشته‌اند به طور معنی‌داری افزایش می‌یابد (5/32% و 4/30% در مقایسه با 6/21%). در مطالعه مشابه دیگر، میزان حاملگی پس از هیستروسکوپی در بیماران با سابقه RIF بدون علت مشخص، 8/35% گزارش شد (42).
ب- ميومكتومي: در مورد اثر میوم در میزان حاملگی پس از IVF/ICSI نتایج مطالعات متفاوت است. Ballesteros Manzo و همکاران نشان دادند که میوم‌های ساب سروزال و اینترامورال کمتر از cm5 روی نتایج IVF/ICSI-ET اثر ندارد؛ گرچه در مورد میوم‌های اینترامورال که به‌داخل حفره رحم و اندومتر اثر فشاری داشته باشند تردید وجود دارد (71). این
در حالیست کهKhalaf و همکاران کاهش واضح در میزان حاملگی و تولد زنده در حضور فیبروم‌های کوچک اینترامورال را پس از 3 سیکل IVF/ICSI مشاهده نمودند (72). در حالی که بعضی از مطالعات، از انجام میومکتومی در فیبروم‌های کوچک و متوسط قبل از IVF/ICSI حمایت نمی‌کند (73)، در مورد انجام میومکتومی در موارد میوم‌های ساب موکوس با استفاده از هیستروسکوپ تردیدی وجود ندارد. میوم‌های ساب موکوس با اثر روی انقباضات رحمی و تغییر شکل حفره رحمي روی لانه‌گزینی و تهاجم اولیه و تشکیل جفت در مراحل بعدی اثر منفی می‌گذارد. همچنین از طریق بروز غیرطبیعی عوامل آنژیوژنیک فیبروبلاستی و عامل رشد مشتق از پلاکت و همچنین با بروز عوامل التهابی مانندTransforming growth factor-β باعث تغییر در وضعیت عروقی اندومتر و کاهش لانه‌گزینی می‌شود (74).
ج-درمان ضخامت كم اندومتر: جهت بهبود اندومتر روش‌هاي مختلفي از جمله دوز كم آسپرين (75) يا مصرف واژينال Sildenafil (76) در بيماران RIF با ضخامت كم اندومتر پيشنهاد شده است. استفاده واژينال از استراديول ميكروني براي تشديد اثرات استروژني (9) يا درمان آنتي‌فيبروتيك با Pantoxiphyline همراه با دوز بالاي ويتامين E (77) باعث افزايش لانه‌گزینی و حاملگی در موارد با اندومتر نامناسب شده است.
د- تحريك اندومتر: تحريك اندومتر ممكن است باعث واكنش‌هایي در اندومتر شود كه منجر به بالا رفتن لانه‌گزيني مي‌شود. مدلی از این تحریک که شامل ترکیب هيستروسكوپي، بیوپسی اندومتر، به همراه درمان آنتي‌بيوتيكي همزمان با درمان استروژني است توسط Friedler و همكاران پيشنهاد شده است (78). از مجموع 98 سیکل انتقال جنین در 14 بيمار با سابقه RIF كه با روش فوق مورد درمان قرار گرفتند، 6 بيمار (43%) باردار شدند. Barash و همكاران در سال 2003 نتیجه حاملگی پس از بيوپسي‌های مكرر از اندومتر را در 45 بيمار مورد بررسي قرار دادند (79). بارداري و تولد نوزاد زنده در سیکل‌های IVF متعاقب بیوپسی در مقایسه با گروه کنترل بیش از دو برابر (7/66% در مقابل 2/30% و 2/48% در مقابل 5/22%) ذکر گردید. آنها نتيجه‌گيري كردند كه صدمه موضعي روي اندومتر شانس لانه‌گزيني را افزايش مي‌دهد. در هر حال براي تأييد اين نتايج احتياج به مطالعات آينده‌گر مي‌باشد.
ه- ايمونوتراپي: شواهد حاصل از مطالعات مختلف
موید احتمال اثر عوامل ایمنی مانند افزایش سلول‌هايNK در بیماران مبتلا بهRIF می‌باشد که احتمال تاثیر درمان‌های ایمونومدولاتور مانند ایمونوگلوبولین تزریقی (IVIg) را در این بیماران مطرح می‌سازد. چنانکه نشان داده شده استIVIg باعث افزایش میزان حاملگی در موارد افزایش سلول‌های NK(56+) در سرم و افزایش این سلولها با مارکر
CD(56+) CD(16-) در دسیدوا همراه است (80). IVIg باعث شیفت تعادل سیستم ایمنی از TH-1به TH-2 می‌شود. همچنین باعث کاهش فعالیت کمپلمانها، انتقال فعال آنتی‌بادی‌های بلوک کننده (آنتی‌ایدیوتایپ MLR )،
بلاك گيرنده FC، مهار سلول‌های T و مهار اتصال سلول‌هاي NK به الاستین، کلاژن، فیبرونکتین و ماتریکس خارج سلولی می‌شود. Coulam و همکاران در بررسی خود روی دو گروه از بیماران با سابقهRIF نشان دادند کهIVIg تنها در گروهی از این بیماران موثر خواهد بود که در سيكل‌هاي IVF قبلی بیش از 50% اووسیتها لقاح یافته و حداقل 3 جنین تشکیل شده باشد؛ که در این صورت میزان حاملگی 56% خواهد بود (81). Elarm و همكاران در سال 2005 ، ده زوج نابارور با بيش از 7 بار شكست در IVF و شباهت در HLA را تحت درمان با IVIg قرار دادند که در هفت مورد منجر به بارداري شد (82). در متا آنالیزی که توسط Clark در سال 2006 روی مطالعات چاپ شده هم گروهي و مطالعات كارآزمايي باليني كنترل شده (RCT) نشان داده شد که IVIg به طور معنی‌داری میزان حاملگی و تولد زنده را در بیماران مبتلا بهRIF افزایش می‌دهد (000015/0p=) (85-83، 81).
درمان با گلوکورتیکوئیدها یکی از انتخاب‌های درمانی در بیماران مبتلا بهRIF می‌باشد (86). پردنیزولون باعث کاهش تولید آنتی‌بادی می‌شود. Ando و همکاران در بررسی خود اثرات مفیدی را در درمان با پردنیزولون در بیماران RIF داراي آنتی‌بادي ضد هسته (ANA) و یا آنتی‌بادی ضد DNA هسته (Anti DNA) و یاآنتی‌بادی ضد کاردیولیپین (ACA) گزارش کردند (87).Taniguchi و همکاران نیز اثرات مفید پردنیزولون را درافزایش لانه‌گزینی و حاملگی در بیمارانANA مثبت نشان داد؛ گرچه در میزان تولد زنده اثر چندانی نداشته است (88).
درمان همزمان با گلوكوكورتيكوئيد و آسپرين نيز در موارد RIF با اتو آنتي‌بادي باعث افزايش موارد PR مي‌شود (89). آسپرین باعث مهار آنزيم‌هاي سیکلو اکسیژناز و مهار توليد ترومبوکسان A2 و مهار تجمع پلاکتی می‌شود. با اين وجودUrman و همکاران در يك كار آزمايي باليني نشان دادند که آسپرين به تنهائی، میزان حاملگی را در موارد میکرواینجکشن افزایش نمی‌دهد (90).Sher و همکارانش نشان دادند که میزان حاملگی با درمان با آسپیرین و هپارین در بیماران RIF داراي افزایش آنتی‌‌بادي ضد فسفولیپید به‌طور معنی‌داری افزایش می‌یابد (001/0p=). در حالیکه Stern همکاران در بررسی خود مفید بودن ترکیب آسپرین و هپارین را در بیماران با سابقه RIF و افزایش آنتی‌بادي ضد فسفولیپید و آنتی‌بادی ضد هسته مورد تردید قرار دادند (6،76). در مطالعه Rai و همكاران درمان همزمان آسپرين و هپارين در بیماران مبتلا به سقط مکرر با افزایش تولد زنده همراه بوده است (91).
اثر هپارين محدود به اثرات ضد انعقادي آن نمي‌شود. هپارین از طریق افزایش فاکتورهای رشد اپيدرمال وابسته به هپارین و همچنین هپارین سولفات پروتوگلیکان باعث افزایش چسبندگی و افزایش تهاجم بلاستوسیست به‌داخل اندومتر می‌شود و درمان طولاني مدت با هپارين (بیش از 14 روز) شانس PR را افزايش مي‌دهد (92). همچنین هپارین اثرات ضد التهابی داشته و باعث کاهش رسوب C3 در در دسیدوا و کاهش فعالیت کمپلمان می‌شود. همچنین باعث مهار اتصال آنتی‌بادي ضد فسفولیپید به 2 β- میکروگلوبولین می‌شود. اثرات مثبت هپارین حتی در موارد افزایش اتوآنتی‌بادیها نیز دیده شده است.
درمان با لنفوسيت آلوژنيك در بيماران با سقط مكرر پيشنهاد شده است (93،94)؛ اما در مورد اثرات آن در بیماران مبتلا بهRIF اطلاعات محدودی وجود دارد (95). درمان با لنفوسیت باعث شیفت TH1 به TH-2 می‌شود و همچنین باعث افزایش فعال آنتی‌بادی‌های بلوکان در مادر می‌شود.
Carp و همکاران نشان دادند گرچه در مان با لنفوسیت آلوژنیک روی میزان حاملگی و تولد زنده در بیماران سقط مکرر موثر است؛ اما اثر چندانی در بیماران با سابقهRIF ندارد (95). Wurfel و همكاران در سال 2001 نشان دادند كه عوامل رشد و سايتوكاين مترشحه از لكوسيت نقش مهمي در لانه‌گزيني جنين و رشد آن دارد (96).
و- درمان اندومتريوز: استفاده از آگونيست‌هاي GnRH براي 1-2 ماه قبل از ART در زنان داراي اندومتريوز PR را به طور شاخص افزايش مي‌دهد (97). اثر زيانباري با استفاده از اين روش روي تخمدان مشاهده نشده است. جديدترين متاآناليز در اين زمينه كه روي سه كارآزمايي باليني صورت گرفته است نشان داد كه استفاده از اين روش PR را چهار برابر مي‌كند (98). در مواردی که اندومتریوم وجود دارد، انجام لاپاراسکوپی و برداشت اندومتریوم قبل از انجامIVF باعث افزایش میزان حاملگی خواهد بود (99). اگرچه نقش لاپاراسكوپی در درمان اندومتريوز غير تخمدانی، در بيماراني كه شكست مکرر IVF دارند دقيقاً مشخص نيست (100،101). لاپاراسکوپی مکرر در موارد اندومتریوم‌های عود کننده با کاهش ذخیره تخمدانی همراه است (102).
ز- دانازول: اثرات سركوب كننده ايمني دانازول در محيط In vitro از ساليان دور مشخص بود (103). در آن زمان از اين اثرات براي درمان اندومتريوز استفاده مي‌شد. Tei و همكاران در يك كارآزمايي باليني كه بر روي 81 بيمار مبتلا به RIF انجام شد نشان دادند كه درمان با دانازول باعث افزايش مشخص در موارد PR (40% در مقابل 5/19%) مي‌‌شود (32). در آن مطالعه، از mg400 دانازول خوراكي به مدت 12 هفته استفاده شد. دانازول باعث افزايش‌ پذيرش اندومتر و افزايش 3 در اندومتر مي‌شود، گرچه تعداد جنین‌های با کیفیت خوب و اپتیمالbVaبيان اينتگرين را کاهش می‌دهد.
ح- سالپنژکتومی در موارد هيدروسالپنكس: Strandell و همكاران براي اولين بار در سال 1991 در يك مطالعه كارآزمايي باليني نشان دادند كه برداشتن لوله‌هاي فالوپ باعث افزايش PR مي‌شود (104). سالها بعد نیز Gomes و همکاران همین یافته‌ها را تائید کردند (69). در حال حاضر برداشتن لوله فالوپ به روش لاپاروسكوپي براي زنان داراي هيدروسالپنكس مخصوصاً در موارد RIF پيشنهاد مي‌گردد.
ط- مناسب‌سازي روشهاي تحريك: Trakahashi و همكاران در سال 2004 نشان دادند كه استفاده از آنتاگونيست GnRH (Cetrorelix)، كيفيت بلاستوسيست و شانس بارداري را در مقايسه با استفاده از آگونيست GnRH افزايش مي‌دهد (105). استفاده از سیکل طبیعی همراه با آنتاگونیست، علاوه بر مزیت‌های مانند سادگی، ارزان بودن، کاهش میزان چندقلوی و عدم بروز تحريك بيش از حد می‌تواند با نتایج مطلوبی در میزان حاملگی در بیماران RIF همراه باشد (106). كاربرد روش‌هاي تحريك تخمدان و انتقال جنین در سیکل طبیعی متناسب با بيمار به‌ويژه در بيماران داراي سلول‌هاي NK زياد در رحم، مورد توجه قرار گرفته است (107).
2- درمان بر روي جنين:
الف- ارزيابي ژنتيك قبل از لانه‌گزيني(PGD): بسياري از موارد RIF، به‌ويژه در زوج‌هاي جوان، مربوط به انتقال جنين‌هاي آنوپلوئیدی می‌شود كه از لحاظ مورفولوژي و تقسيم سلولي طبيعي هستند. استفاده از PGD و بررسی 8-3 كروموزوم و انتخاب جنين‌هاي طبيعي، شانس لانه‌گزيني را در بیماران با سابقه RIF بيشتر مي‌نمايد (15،108،109). Taronissi و همكاران نشان دادند كه PGS بر روي كروموزوم‌هاي 13،16، 18،21 و 22 با بهبود نتايج همراه مي‌باشد، به‌طوري كه در خانم‌هاي جوان با سابقه RIF، PR به 43% و شانس تولد زنده به 32% مي‌رسد (110). گرچه Caglar و همكاران اطلاعات موجود در مقالات را نشاندهنده تأييد مفيد بودن PGD در بيماران RIF ندانستند. Wilton و همكاران در سال 2003 نشان دادند كه CGH قادر است مواردی از اختلالات کروموزومی را که FISH قادر به بررسی آنها نیست شناسائی کند. در این مطالعه موارد تولد زنده و لانه‌گزيني پس از استفاده از CGH
(به ترتیب 21 و 15%) در مقایسه با روش FISH
(به ترتیب 11 و 7%)، به‌طور معنی‌داری افزايش يافت (111). اين تكنيك فقط در تعدادي محدودی از آزمايشگاهها در حال انجام است.
ب- AH : عدم پاره شدن زونا پلوسيدا به عنوان يكي از علل RIF ذكر شده است (25). براي كمك به پاره شدن اين لايه روش‌هاي مختلف هچينگ به‌كار مي‌رود. هچينگ به روش‌های مكانيكي، شيميايي و لیزر صورت مي‌گيرد.
روش شيميايي با استفاده از اسيد Tyrode صورت مي‌گيرد. در بررسی Balaban و همکاران، میزان حاملگی و لانه‌گزینی با استفاذه از روش شیمیائی در مقایسه با لیزر نتیجه یکسانی داشته است (112).
در یک مطالعه كارآزمايي باليني در موارد RIF نشان داده شد که AH شانس بارداري و لانه‌گزینی را به طور معنی‌داری افزايش مي‌دهد (115-113). مطالعات ديگر هم این یافته را تائید می‌کنند (116). به‌هر صورت، يك مطالعه مروري سيستميك بر روي 23 كار آزمايي باليني (2572 زن)، نشان داد گرچه میزان حاملگی به‌دنبال AH به طور معنی‌داری افزايش مي‌يابد؛ ولي تأثيري روي میزان تولد زنده ندارد (117). Valojerdi
و همکاران نشان دادند که استفاده ازAH در موارد ضخيم شدن زونا پلوسیدا، سن بالا و جنین‌های منجمد شده باعث افزایش میزان حاملگی می‌شود (118). تفاوتی در نتایج حاملگی پس از ‌استفاده از AH به كمك ليزر در مقايسه با روش‌هاي ديگر هچينگ،
ديده نشده است (119).
ج- انتقال زیگوت به لوله فالوپ ZIFT : در مقايسه با روش استاندارد IVF ، روش به جنين اين اجازه را مي‌دهد كه مراحل اوليه رشد را در محيط طبيعي به انجام رساند و انتقال جنين به محيط رحم توسط مكانيسمي طبيعي صورت گيرد. همچنين اين روش از مشكلات به‌وجود آمده بعد از انتقال جنين به محوطه رحم جلوگيري مي‌نمايد و مشكلات تكنيكي به علت تنگي مجراي سرويكس را برطرف مي‌كند. مطالعات گذشته‌نگر اوليه حاكي از شانس جايگزيني و PR بهتر در روش ZIFT در مقايسه با IVF مي‌باشد (120). نتايج در بيماران RIF هم حاكي از برتري روش ZIFT مي‌باشد (121،122). سپس، اين نتايج عالي توسط مطالعات كارآزمايي باليني كه برتري ZIFT را بر روش‌هاي ديگر نشان نمي‌داد، خدشه‌دار شد (123،124). در همه اين مطالعات با توجه به هزینه و مشکلات بالاي ZIFT، استفاده از ZIFT مورد تردید قرار گرفت. مطالعه‌اي روي 229 بيمار دچار RIF، نشاندهنده
یکسان بودن نتایج حاملگی در ZIFT در مقایسه با IVF بود (125). اشكال عمده استفاده از ZIFT، استفاده از لاپاراسكوپ تحت بيهوشي عمومي است. مطالعاتي هم در مورد نتايج GIFT صورت گرفته است (126).
د- كشت همزمان : يكي از روش‌هايي كه باعث بهبود روش كشت مي‌شود،‌ استفاده از كشت همزمان است كه در مورد سلول‌هاي مختلفي مورد استفاه قرار مي‌گيرد (127-132). اين روشها باعث افزايش رشد جنين از طریق تغذيه، تغییر در فاكتورهاي رشد، سايتوكاينها و خنثي كردن راديكال‌هاي آزاد می‌باشد (133). البته مطالعاتي مفيد بودن استفاده از كشت همزمان را مورد ترديد قرار داده‌‌اند (134،135).
اميد بخش‌ترين كشت همزمان، استفاده از سلول‌هاي مشابه اندومتر (AECC) است (136).Spandorfer و همکاران با استفاده از اين روش، افزایش میزان حاملگی به میزان 49% را در 130 بيمار مبتلا به RIF،
نشان دادند (137). در حالی که Barmat و همكاران در مطالعه بیماران RIF تفاوت معني‌داري در میزان حاملگی بين استفاده از AECC و محيط كشت ساده در جنين‌هايي با انتقال سه روزه مشاهده نکردند (138).
ه-انتقال بلاستوسيست: انتقال جنين 8-2 سلولي به رحم، وضعیت این سلولها را كه به طور طبیعی در روز پنجم بعد از لقاح و در مرحله مورولا وارد رحم مي‌شوند دچار اختلال می‌کند. فعاليت ژنوم جنين در مرحله 10-8 سلولي انجام مي‌شود و كشت جنين تا مرحله بلاستوسيست باعث آماده شدن تمام ژنوم جنين مي‌شود. چند كارآزمايي باليني نشان داده است كه انتقال بلاستوسيست در روز 6-5 (ترجیحاً روز 5) در بيماران RIF باعث افزايش معني‌دار در لانه‌گزینی و تولد نوزاد زنده مي‌شود (142-139). Levitas و همكاران نیز افزایش معنی‌داری را در میزان حاملگی در بیمارانRIF پس از انتقال در مرحله بلاستوسیست نشان دادند. با اين وجود احتمال عدم انتقال جنین در این بیماران بیشتر است و به همین علت این بیماران باید روز سوم پس از دريافت تخمك به خوبی انتخاب شوند. از مزایای انتقال جنین در مرحله بلاستوسیست، کاهش چندقلوزايي است (141).
و- تزريق داخل سيتوپلاسمي اسپرم (ICSI) : ICSI بيشتر در موارد ناباروري به علت نقص اسپرم انجام مي‌شود (143) و مطالعات مختلف، تفاوتی را در کیفیت جنین‌های حاصل از IVF وICSI نشان نداده است (144). به‌هر صورت در وضعیت‌های بالینی مانند اندومتریوز،ICSI در مقایسه با IVF باعث افزایش میزان لانه‌گزینی و حاملگی می‌شود (62). استفاده از ICSI تاخیری، براي باروري تخمك‌هايي كه در محیطIVF بعد از 18-16 ساعت بارور نشده‌اند، مورد بررسي قرار گرفته است (145).

روشهاي روان درماني
واضح است كه استرس مي‌تواند در درمان ناباروري تأثير بگذارد. همچنين ناباروري هم مي‌تواند تأثيرات روانشناختي ايجاد نمايد و زمينه‌ساز بروز اختلالات رواني و مشكلات زناشويي شود (146،147). زمینه این اختلالات در بیماران مبتلا به شکست مکرر در لانه‌گزینی بیشتر می‌باشد. Boivin و همكاران 380 مطالعه در مورد اثر درمان‌هاي روان درماني بر روي ناباروري را مورد بررسي قرار دادند (148). آنها
نشان دادند كه مداخلات روان درماني تأثير اندكي
بر روي PR دارد. De Liz و همكاران در يك متاآناليز روي گروه‌ها و روش‌هاي درماني مختلف نتيجه گرفتند كه روان درماني باعث كاهش اضطراب و افسردگي مي‌شود و شانس پذيرش جنين در رحم را می‌تواند افزایش دهد (149). روش‌هاي مختلف روان درماني و اضطراب زدايی به عنوان درمان كمك كننده در كنار ديگر روش‌هاي درمان مبتلايان به RIF وجود دارد؛ ولي اثر اين درمانها هنوز به قطعيت روشن نشده است.

نتيجه‌گيري
عوامل شناخته شده يا ناشناخته بسياري باعث RIF مي‌شود و تشخيص تمام اين عوامل در هر فرد ممكن نيست. با اين حال پيشنهاد مي‌شود كه بعد از سه بار شكست در IVF، در صورتي كه جنين مناسب جايگزين شود و PR حداقل 30% باشد، هيستروسكوپي مجدد و تلاش براي انتقال بلاستوسيت انجام ‌شود. همچنين ممكن است تغيير روش‌هاي تحريك‌سازي مفيد باشد. در موارد اندومتريوز، استفاده طولاني از آگونيست GnRH يا دانازول مي‌تواند مفيد واقع شود. در استفاده از IVIg در بين متخصصين اختلاف نظر وجود دارد و اين روش به‌عنوان گام آخر در نظر گرفته مي‌شود. ممكن است استروئيد جايگاهي در بيماران اتو ايمني داشته باشد. شايد ZIFT براي مواردي كه مشكل تكنيكي در انتقال جنين وجود دارد، مفيد باشد. به‌هر صورت در بیماراني كه تعداد زیادي انتقال جنین ناموفق داشته‌اند، آخرین انتخاب درمانی می‌تواند اهدای گامت، جنین و یا رحم جایگزین باشد که خود نیاز به راهکارها و مشاورات خاص دارد؛ گرچه این روشها نيز صد درصد موفق نیستند.

شکست مکرر لانه‌گزینی: مروری بر علل احتمالی و روشهای تشخیصی و درماني موجود

مطالب مشابه :

مراحل لانه گزینی تخمک بارورشده

شکست مکرر لانه‌گزینی: مروری بر علل احتمالی و روشهای تشخیصی و درماني موجود

وقایع یک دوره جنسی زن

پلاسنتا

معجزه قرآن درباره ی تشکیل جنین انسان

علائم بارداری

پلاستوسیست در دیواره رحم لانه گزینی می کند

لانه گزینی یا خانه گزینی اینترون

تعیین جنسیت فرزند قبل از بارداری و لانه‌گزینی