هورمون ها آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)

هورمون ها آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) ، که آغاز کننده ی مرکزی آبشار هورمونی دستگاه تولید مثل هستند برای اولین بار از هیپوتالاموس پستانداران بدست آمد، دکاپپتید هایی همانند (PGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly NH2) می باشند. GnRH در نورون های هیپوتالاموس ، توسط فرایند آنزیمی از یک پلی پپتید اولیه بدست آمده و به صورت متناوب در چرخه پروتال وارد شده و باعث بیوسنتز و ترشح هورمون لوتینزینگ (LH) و هورمون تحریک کننده فولیکولی (FSH) می گردد. دوز های کمی از GnRH به صورت متناوب در رگ های پروتال حمل می شوند و این معادل همان مقداری است که در مرد ها و زن ها باعث باروری می گردد؛ همچنین این مقدار در مان بیمارانی که بلوغ جنسی آنها به تعویق افتاده است می شود. بر طبق قرار داد دوز های بال از GnRH یا آگونیست ها باعث غیر ر حساس شدن گنادوتروپین و ممانعت از عملکرد تخمدان ها و بیضه ها می گردد . نظریه غیر حساس شدن کاربرد زیادی در درمان طیف وسیعی از بیماری ها داشته است . آنتاگونیست های GnRH همچنین سیستم تولید مثلی را از طریق رقابت با GnRH های درون زاد مهار می کنند، گرچه دوزهای لازم برای غیر حساس شدن بالاتر است نسبت به دوزهای آگونیست ها و آنها کمتر مورد استعمال هستند.بعلاوه در جهت کاربرد آنها در درمان بیماری ها ، آنالوگ های آنها برای از سر گیری باروری در جنس نر و ماده جایگزین هورمون های استروئیدی می شوند.

در گستره وسیع کاربرد های پزشکی آنالوگ های GnRH، دانستن دانش های بنیادین از جمله فیزیولوژی ، زیست شناسی سلولی و عملکرد مولکولی GnRH برای فهمیدن سیستم درونی خود و عملکرد مطلوب آنها بسیار مهم می باشند.

این فصل ساختارهای متنوع GnRH ، تکوین آنها، توصیف بافتی و عملکردهای مفروض آنها و طرح و عمل آنالوگ های GnRH ، واکنش بین آنها و گیرنده های مربوطه و عملکرد های واسطه ای درون سلولی GnRH روی گنادوتروپ هارا تشریح کرده است. بطوریکه منابع بسیار زیاد و بررسی های وسیعی در این زمینه وجود دارد.در این فصل خلاصه ای از منابع موجود به صورت انتخابی بکار رفته ، بطوریکه در هر موضوع منابع ذکر شده است.

Structural variants of GnRH

تصور اولیه از اشکال مختلف GnRH در مهره دارن ، 11 شکل مختلف معروف می باشد.اخیراً ساختار های دیگری از GnRH در خوک گینه ای و قورباغه شناسایی شده است.همچنین مشخص شده است که GnRH ها در انواع بافت های مهره داران شناسایی شده اند که عملکرد های مختلفی همچون نورواندوکراینی ( آزاد کننده های گنادوتروپین و هورمون رشد) ،پاراکراینی(برای مثال در جفت و گناد ها ) ، اوتوکراین( برای مثال نورون های GnRH ،سلول های سیستم ایمنی، سلول های سرطانی شده پروستات و پستانی ) و نقش های نوروترانسمیتری و نورومدولاتوری ( در سیستم عصبی مرکزی و محیطی ، برای مثال گانگلیون های سمپاتیک و مغز میانی ) . گرچه استقلال روابط سلولی در تمام این عملکرد ها حفظ شده است ولی یک سیگنال مولکولی مستقل از نظر تئوری قادر به ایفای نقش ها می باشد،و این شاهدی بر این موضوع است که حداقل دو و یا سه شکل از GnRH در بیش از 80 گونه از مهره داران که مطالعه شده است وجود دارد از انواع ساختار های GnRH یک مورد که به طور عمومی در همه جا وجود دارد بنام( cGnRH II ) Chicken GnRH type II می باشد که برای اولین بار در مغز جوجه شناسایی شد.وجود cGnRH II به عنوان حداقل یکی از شکل های GnRH در هیپوفیز بسیاری از مهره داران اشاره به همانند سازی ژن مربوطه می باشد. از وقتی که خیلی اوقات دو نوع از شکل های بسیار مشابه GnRH هیپوفیزی پستانداران ( طرح تیپ 1) ، واضح است که نوع دیگری از ژن همانند سازی کرده است.یکی از مبانی وجود این مشاهدات این است که مشخص شده که GnRH ذکر شده ، همانند سازی ژن اولیه به انواع تیپ I و تیپII از GnRH و اینکه تیپ I نیز متحمل همانند سازی به انواع Subtype های Ia و Ibمی شود. تحقیقات اخیر با آنالیز ژن های GnRH این نظریه را تایید می کنند، گرچه نسبی بودن تنوع ژن ها ی GnRH ممکن است توسط تعریف طرح Subtype های I ,II,III بهتر مشخص شود.

STRUCTUE OF GnRH AND ANALOGS

توالی اسید آمینه های 14 نوع از GnRH های بدست آمده از گونه های پروتوکورداتا و مهره داران مشخص شده است که در حدود 500 میلیون سال تکامل این توالی ها حفظ شده اند(شکل 2-136) .

یک ثبات حیرت انگیز در طول پپتید (10 آمینو اسید) در انتهای آمینی( P Glu-His-Trp-Ser) و انتهای کربوکسیلی (Pro-Gly NH2 ) وجود دارد(2-136) مشخص شده است که این ویژگی برای اتصال و فعالیت گیرنده ها بسیار مهم می باشد.

این از اطلاعات ساختاری و فعالیت هزاران آنالوگی که بیشتر در یک پایه تجربی توسعه یافته است ، بدست آمده است. قطعاً وجه‌تمايز بازدارنده‌ها مسير تكاملى (GnRH) ساختمان باقيمانده‌هاى عملاً مهم را همسانساخته و یک در جه قابل ملاحضه در تولید آنتاگونیست و آگونیست ها را باعث شده است. موقعیت اسید آمینه شماره 8بسیار متغییر می باشد(Arg, Gln, Ser, Asn, Leu, Tyr, Ala, Trp )، بدنبال آن برای اسید آمینه موقعیت (Asp, Glu, Tyr, Cys) ، موقعیت شماره 5 ( Tyr, His, Leu, Asp)، و موقعیت 7 (Leu, Trp, Phe, His, Val) . تغییر در موقعیت شماره 8 قابل توجه است و مشخص شده است که واقعاً هر قسمتی در این موقعیت تلورانس دارد. هرچند برای مدتی مشخص شده بود که درست نبود گیرنده هیپوفیزی پستانداران که آرژنین را در موقعیت شماره 8 لازم دارد و کار های اخیر مشخص کرد که گیرنده های غیر از پستانداران ،بجای موقعیت شماره 8 کاملاً ویژه هستند.

مشخص شده است که در هیپوفیز پستانداران گیرنده GnRH لزوماً به لیگاند محتاج هستند. به همراه این مطالعات ، مشخص شده است که هنگام اتصال GnRH ها به گیرنده های خود در پستانداران متصل می شوند، دنباله های آمینی و کربوکسیلی GnRH دقیقاً در جهات مخالف هم قرار دارند و در این حالت پیشنهاد می شود که این در نتیجه چرخش نوع βII موقعیت های 5 تا 8 باشد( شکل 3-136) .

و این تا اندازه ای به علت برهم کنش های درون مولکولی در زنجیره Arg8 می باشد که از مطالعات مختلف با استفاده از فلورسانس تریپتوفان ، تحریک کامپیوتری به همراه تکنیک حافظه ترکیبی بدست آمده است و نیز با استفاده از تکنیک (NMR) نشان داده شد که جانشینی Arg8 ( برای مثال Gln8 در cGnRH I ) نتیجه آن در بسیاری از ساختار های دیگر تعمیم داده می شود.

تا الان این اشکال ذکر شده ( برای مثال Gln8 GnRH ) دارای فعالیت بالای در گیرنده های GnRH غیر پستانداران دارند.کونفورماسیون نوعIIβ به نظر می رسد که همچنین توسط برهم کنش Arg8 با یک قسمت اسیدی لوپ خارج لولی 3 (EC3) از گیرنده پستانداران القاء یا تثبیت شده است.جایگزینی D-Amino acid برای Gly6 کونفورماسیون نوعIIβ را افزایش داده و باعث آزادی فعالیت Arg8 GnRH در حدود ده برابر در پستانداران می گردد.جایگزینی D-Amino acid بر اثرات زیان بار آن غلبه پیدا می کند برای مثال جایگزینی Gln8 که تمایل زیادی برای اتصال با گیرنده های پستانداران دارد حدود 100 برای مقدار آزاد شدن افزایش پیدا می کند. در مقابل جایگزینی این D-Amino acid برای Gly6 اثر كمتر را روى فعاليت گیرنده های غیر پستانداران دارند.بنابراین گیرنده های GnRH غیر پستانداران دارای تفاوت کونفورماسیون با گیرنده های پستانداران دارد .همچنین بر این نکته نیز دلالت دارد که محل های اتصال نیز باهم تفاوت دارند.

تغییر شکل قسمت های حفاظت شده ی انتهای آمینواسیدی در GnRH منتج در آنالوگ ها با مشخصات آنتاگونیست ها مقایسه می شود. در آگونیست ها ، جایگزینی Gly6 با یک D-Amino acid فعالیت آنتاگونیست را افزایش می دهد. این دو طرح ، شکل های پایه ای در تمام آنتاگونیست( شکل 3-136) . از آنجاییکه کنار زنجیره ها تعدادی از آمینواسید ها جایگزین در آنتاگونیست ها می شوند و این ها با گیرنده های آگونیست ها برخورد کرده اسيد آمينه تعويض‌شده در متضاد براى روابط جبرانى متفاوت با رسپتور را درست بكند كه از صحافى بلند از قرار معلوم تمايل نگهدارى مىكند.

PLASTICITY IN THE RECRUITMENT OF

GnRH FOR DIVERSE FUNCTIONS

در ابتدا برای GnRH در مهره داران اعمالی ویژه ای از قبیل تحریک ترشح آزاد کننده های گنادوتروپین در هیپوفیز را قبول داشتند. ولی اکنون اعمال دیگری نیز در مهره داران و پروتوکورداتا برای اینها قائل شدند. این اعمال از طریق اطلاعاتی همچون موارد زیر که در مورد آنها بدست آوردهایم حاصل شده است:

1) شکل های متنوعی از GnRH در بافت های مختلف شناسایی شده است.

2) GnRH در نواحی از قبیل Extra hypothalamic regions از سیستم عصبی بیان شده است( برای مثال midbrain , spinal cord , sympathetic ganglion ) و نیز در سایر بافت های دیگر مثل گناد ها ، جفت ها، پستان و غیره یافت شده است.

3) گیرنده های GnRH در بافت ها خارج از هیپوفیز نیز مشاهده شده است و اثرات مختلفی در این سلولها دارند.

4) تحریکات GnRH هورمونهای هیپوفیزی را آزاد می کنند( برای مثال GH در ماهی ها)

5) GnRH در ارگانیسم هایی یافت شده اند که حتی هیپوفیز ندارند.

نظر به اینکه GnRH به طور وسیعی در بافت های مختلف پخش شده اند و اجزا سلولی مختلفی در بافت های تولید مثلی و غیر تولید مثلی دارند ، بسیار جالب است که در مورد اعمال اولیه این پپتید ها تفکر شود. جداسازی دو فرم از GnRH در بافت های عصبی یک نوع تونیکات و فعالیت آن در گناد ها ، مشخص شده است که تنظیم مستقیم در گناد ها یک اثر اولیه و نقش نورواندوکراینی آن در تنظیم هیپوفیز یک فرایند تکوینی و تکاملی است.

وجود GnRH و گیرنده های GnRH در گناد های گونه های مختلف مهره دارن ممکن است انعکاسی در این تاثیر باشد.

فرض بر این که در تونیکات ها نورون ها و احتمالاً یک سری سلول های اولیه در ساخت GnRH دخالت دارند این معادل ساخت پپتید های تولید مثلی در نورون های Coelenterate ها می باشد.

گرچه تحریک تولید مثل جنسی در مخمّر ها توسط فاکتور α-Mating انجام می شود که واضح است که ساختاری وابسته به GnRH دارد. شاید یک نکته مهم در تولید مثل باشد اخیراَ گیرنده ای دیگر نیز در دروزوفیلا ملانوگاستر شناخته شده که بسیار زیاد به گیرنده GnRH شباهت دارد و 30% تا 35% از آمینواسید های همسان در گیرنده های GnRH مهره داران و در دمین TMکه حدود 24% تا 27% است، و این یک تکامل ناحیه ای می باشد. در دروزوفیلا ملانوگاستر مشاهده شده است که گیرنده ای اتولوگ با گیرنده های LH وFSH وجود دارد. یک گیرنده ی اًرتولوگ GnRH با 20% تا 24% آمینواسید همسان مشخص شده است که در نماتد های اولیه ( C. elegans) پذیرفتنی است. بنابراین ، پپتید های GnRH به صورت اولیه در روابط سلولی در تولید مثل جنسی ارگانیسم های پر سلولی و یک سلولی و بعداَ ترشح توسط سلول های عصبی به ترجمه سیگنال های درونی و بیرونی به فعالیت از طریق گنادوتروپین های هیپوتالاموس در حالتی که پپتید به عنوان یک تنظیم کننده در تعدادی از سطوح دستگاه تولید مثل بوده است. خصلت انعطاف پذیری تا قبل توجه آن همانند یک تنظیم کننده بافت های غیر تولید مثلی بوده است.

هورمون ها آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)

مطالب مشابه :

گنبد

گنبد سلطانیه

هورمون ها آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)

موافقت با آمدن چند رشته تحصیلی به گنبد / مرکزیت منطقه آزاد با گنبدکاووس است

دانشگاه آزاد اسلامی واحد گنبد کاووس:

ایجاد منطقه آزاد در گنبدکاووس

چارت تشکیلاتی جدید شورا

گنبدها و قوس

گنبد های نمکی جنوب ایران

نقش گنبد در معماری